药物最开始是从哪里来的

现在上市的医药超过60%都跟天然产物的结构和信息相关联，所以在药物发现过程中，天然产物是新药的重要源泉。

这些年，FDA批准新药数量在逐年降低，但天然产物药物数量保持稳定。从另一角度说明天然产物在药物发现过程中的作用很重要。

1940s—1960s是基于天然产物药物发现的黄金年代。最开始的药物主要是从天然产物中提取的，例如盘尼西林和链霉素，并已经对人类生活和健康产业起到很大的影响。

1980s组合化学和高通量筛选新技术兴起，天然产物药物发现受到一定影响。组合化学的构想是在实验室里合成化合物，不需要从植物或者动物体内去分离天然产物。因此，当时很多大的制药公司裁减了基于天然产物药物发现的项目，转战组合化学的工作，希望通过组合化学发现更多的药物。从几十年的发展过程来看，组合化学确实在药物发现过程中起了很大促进作用，但并不是决定性作用。

近几年，业内重新思考怎样才能真正找到有效的药物时，大家开始重新认识到天然产物是药物发现非常关键的资源。很多公司也陆续回到天然产物相关药物发现的工作中。我国科学家屠呦呦基于天然药物发现青蒿素可以治疗疟疾，并获得诺贝尔奖，从一个新的高度诠释如何从天然产物中来发现更好的药物，为人类的健康服务。

天然产物与新药发现

天然产物是指动物、植物、昆虫、微生物和海洋生物的次级代谢产物，通常都是比较单一的化合物，具有非常好的药物特征，包括结构的多样性和复杂性，高选择性和特异性的药理活性、新颖的作用机理。

当然，天然产物作为药物也有很多的挑战。一般天然产物来源于植物或者动物，自然界含量比较低，结构复杂，合成难度比较大，实现量产有一定的难度。另外，其自身成药性较差，安全性和专一性还有待提升。

基于天然产物的药物发现跟我们以往的药物发现相似，只是这个药物发现过程的起点来源天然产物。根据相应药物发现的战略规范，针对一个疾病找到一个靶标来开展相应工作，优化天然产物的药用活性，通过合成、筛选、分析、设计、评估，最终把控好临床上市。这是一个比较漫长的过程，需要耗费一定的时间和资金。

基于天然产物的药物发现策略

天然产物是从哪里来的？实际上，这是通过很多基因组，相当于生物合成机器或者生物合成工厂来产生的。用生物体来合成的好处是可以进行一些复杂的合成，这些产物在实验室不容易做成。这个工作能够开展的原因是分子生物学相关的基因技术得到巨大发展，使我们能够用基因工程的方法改变生物体的生产工厂，得到更好的产出。

修饰合成天然产物的某些中间环节，可能会得到一些新的，有独特结构和性质的天然产物，更好的进行药物发现。这是药物发现比较新、热的理念，还属于比较早期的阶段，以后会有更多、更好的技术和工作呈现出来。

传统的药物发现过程之后，会通过全合成或者半合成过程改造结构，通常在实验室或者工厂开展这项工作。现在上市的很多药物大多是通过全合成或半合成的方式来实现的。

化学技术推动药物发现

药物化学家发展了很多优秀的化学方法，改造药物结构找到更好的药物，化学家在这里起到了很关键的作用。

合成化学家也发展了很多优秀的化学方法，能够更有效、更快的合成一些天然产物，将复杂的合成工艺简化，缩短时间，提高合成概率。化学技术的改革为天然药物的发现过程提供了很好的帮助和支柱。

在天然产物全合成或半合成的过程中，从天然产物的结构中得到灵感，合成新的类似化合物，与天然产物结构相似，但不完全一样，可能还会有更好的作用。

展望

天然产物是新药发现的重要源泉。基于基因组学的生物合成策略将产生大量新的次级代谢产物用于药物发现与优化。天然产物新合成技术与策略将促进基于天然药物的化合物库的建立，药物的优化与全合成。天然产物合成化学、药物化学以及药理学的有效结合将极大提高新药研发的成功率。

贺耘

重庆市百人计划专家

重庆大学药学院特聘教授

博士生导师

重庆大学创新药物研究中心主任

20余年来，贺耘教授一直从事癌症、抗病毒、糖尿病及代谢病创新药物研究及产业化工作，作为发明人申请专利100余项，30余项专利获美国授权，发表研究论文70余篇。创建重庆两江药物研发中心有限公司、重庆柳江医药科技有限公司、重庆华质医药检测技术有限公司等企业。

参考资料：

[1]微信公众号火石创造（ID：firestone-link），贺耘教授：基于天然产物的创新药物研发，https://mp.weixin.qq.com/s/LLp532fxsfP-1n_ObZVgTw