二巯丁二钠

1954年，我们开始寻找解毒促排特效药的研究工作。分析了当时国内外有关解毒药的大量资料，初步提出八种不同类型的化合物。经详细分析比较，认为二巯基类比较理想，它有两个活泼的羟基，与晋书离子有较强亲和力，会形成无毒性的小分子螯合物，从尿中排出；也会使结合在体内某些酶或蛋白质分子中的金属脱开，从而会起到解毒促排的作用。我们以它为主攻目标，开展系统深入的研究。

通过大量动物实验，证明二巯丁二钠解锑毒效能最强。可使锑的中毒剂量提高16倍。明显促使锑中毒兔的肝功能恢复，降解锑在组织内的含量，增加锑在尿中排出。狗静脉注射致死量的锑剂后，中毒反映明显，心电图改变。在半小时内注入二巯丁二钠，中毒反映和心电图改变得以缓解，中毒狗全部存活。说明二巯丁二钠对锑剂致心脏急性中毒有显著的解毒作用。兔静脉注入锑剂，能使神经兴奋冲动总和能力明显降低，若注入二巯丁二钠，能解除抑制，使冲动总和能力恢复正常。

二巯丁二钠对铅、汞、砷中毒，也有明显解毒作用。铅中毒兔给予静脉或肌注二巯丁二钠，均能明显增加铅在尿中排出。心电图研究表明，静注二氯化汞后，产生心律紊乱，给予二巯丁二钠后，心律恢复正常。它对砷中毒的解毒作用强，可提高三氧化二砷半数致死量42倍。大鼠三氧化二砷中毒后，心电图出现心率加快。心律不齐，注射二巯丁二钠后得到改善，恢复正常。

二巯丁二钠对其它金属中毒的解毒作用亦显著。银、镉、钴、铜、镍和 的化合物中毒动物死亡数显著减少。对放射性金属钜、铈、和亚铊化合物的促排效果明显，为对照的8－23倍。动物组织内放射性强度降低，主要经尿排出。

综上所述，可见二巯丁二钠是一广谱金属中毒的解毒促排特效药。

用放射性同位素硫标记二巯丁二钠，研究它的代谢规律。血液中二巯丁二钠迅速下降，半小时后，血中浓度为注射1分钟的1/3。血浆和血细胞放射性强度比为6比1，表明大部分二巯丁二钠存留在血浆中，主要分布在肾脏中，大部分以原形从尿中排泄。

一个好药，不仅疗效高，还应毒性低，使用安全。为了对病人负责，研究者丁光生和梁猷毅先生在自己身上进行毒性观察。1958年4月26日，在上海中山医院内科医师监护下，给他们静脉注射二巯丁二钠，二人轮番多次用药，共分别注入4.5克、3克.无论在体格检查、血压、心电图、血、尿常规检查和主观感觉上，均未见明显变化。半小时内，约有40％巯基从尿中排泄。说明二巯丁二钠毒性低、安全，可用于临床。

1958年，二巯丁二钠开始用于锑中毒病人的治疗和抢救；1963年，用于治疗砷、铅、汞中毒病人；1964年用于肝豆状核病人促排铜治疗，均获得良好效果。

二巯丁二钠于1956年5月27日，首次在上海市生理科学会的学术会议上作论文报告。1057年3月，首次公开发表于《生理学报》。1964年5月11日，首次在印度尼西亚首都雅加达召开的国际职业病会议上论文报告，。1965年4月，通过鉴定。是我国首创的药物。1977年开始入载《中国药典》至今，作为国家基本药物。

二巯丁二酸（DMSA）

二巯丁二钠针剂对抢救、治疗金属中毒有特效。但它在空气中不稳定，不能制成口服剂型。口服制剂服用方便更加安全、经济。如既有针剂又有口服剂（片剂），则更能满足不同者治疗之需。

1976年，我们开始对口服DMSA的研究。实验证明，它毒性低，容易吸收，对多种金属化合物有明显解毒促排作用，其疗效不亚于注射二巯丁二钠。

小鼠和大鼠灌服DMSA 0.2g/kg/日，共4周，无明显胃肠道反应，体重增加，血细胞化验、血糖、心电图和肝、胃功能均无明显改变。

用14C标记在DMSA的羧基上，研究其在体内的规律。小鼠整体放射自显影定位表明，给予﹝14C﹞DMSA后1小时，在肝、胃和尿中放射性强度很高，肠内有大量未吸收药物，血骨和皮肤为中等，肺、心和肌肉较低。动物呼出二氧化碳中，亦含少量放射性，说明DMSA在同年部分已经代谢转变。

灌服DMSA以后，铅中毒动物体内脏器放射性铅的分解和尿中排泄均有改变。血铅明显下降，脏器铅含量有不同程度降低，骨和肾减少非常显著，尿路排除迅速，均为对照的10倍。表明服DMSA可促排体内积蓄的铅，降低脏器的铅含量，达到驱铅解毒目的。口服DMSA与注射二巯丁二钠的驱铅效果相似。

急性汞中毒动物，服DMSA，解毒作用明显。大多数细胞中放射性汞强度显著降低，其中肾脏汞强度只有对照组的十四分之一。DMSA的驱汞疗效不亚于注射二巯丁二钠。

大鼠多次注射硫酸铜后，血清铜含量维持在较高水平，肝和胃的增加显著，灌服DMSA后，尿铜排泄可增加9倍，DMSA亦能增加胆汁中铜的排泄，显著降低肝、肾中铜含量。铜中毒兔，灌服DMSA后，可促进尿铜排泄10倍。

为进一步阐明二巯丁二钠和DMSA对多种金属的解毒促排机制，用凝胺层析技术，证明血清铅、汞、镍和铜大部结合在高分子蛋白中，在肝和胃中，，这几种重金属主要形成2种蛋白螯合物。。二巯丁二钠和DMSA可减少金属于脏器组织中大分子蛋白的结合，竞争性形成低毒可扩散的低分子金属螯合物，从尿中排出。其解毒促排作用，主要是改变金属的蛋白结合模式。

DMSA于1989年7月通过鉴定。

国际上已知的巯基金属解毒药，还有英国的二巯基丙醇和苏联的二巯基丙磺酸钠。三者从稳定性、吸收、毒性和排毒作用等相比，均以我国的DMSA为最佳。

几十年来，二巯丁二钠和DMSA被广泛应用，是抢救、治疗金属（如铅、汞、锑、砷等）和非金属（如“杀虫双”、“毒鼠强”和毒蘑菇）中毒的首选药物，挽救了无数人的生命，被誉为造福人类的现代“还魂丹“。20世纪60年代，京广铁路被水淹，数十名抢险民工误食被砒酸污染的食物，急性砷中毒，用二巯丁二钠抢救，全部获救。1992年6月18日，河南省高等财税专科学校的788名学生砒酸中毒，生命危在旦夕。急电上海求救，副市长谢丽娟亲自指挥，立即空运而去的；二巯丁二钠和DMSA往郑州，中毒学生全部转危为安。同年11月，四川温江县128名培训学员砷中毒，也是二巯丁二钠和DMSA使他们全部脱危。这样的事例很多，不再一一列举。

二巯丁二钠和DMSA不断被扩大应用，对非金属中毒亦有良效。浙江省用于抢救农药“杀虫双“中毒者。上海市和河南省有用于治疗食用毒蘑菇中毒肝昏迷患者。2001年2月，海南省有80多人”毒鼠强“中毒，从上海急调DMSA等解毒药物救援，全部获救。同年三月，新疆有119名师生”毒鼠强“中毒，也是上海空运二巯丁二钠和DMSA挽救中毒师生成功。

二巯丁二钠和DMSA已为国际公认并应用的解毒药。美国阿里桑那州大学的Aposhian教授予80年代著文，肯定了二巯丁二钠和DMSA是中国首先研究发明的新药。他访问我所时，肯定了我所作出的贡献。他在给中国科学院院长卢嘉锡的信中，盛赞我所对二巯丁二钠和DMSA的研究在国际上产生的积极影响，我所化学和药理学家经贸合作在螯合剂研究中的积极作用。1990年9月，美国加州大学职业卫生中心的Kosnett教授访问我所，赞扬DMSA的发明和应用的成功。殷切期望共同合作研究。1991年1月，美国食品和药品管理局（FDA）正式批准在美国生产Succimer（DMSA）并应用于儿童铅中毒口服治疗，是美国第一次仿制我国创制的药物。

对二巯丁二钠和DMSA的研制发明，先后获得了1990年中国科学院科技进步二等奖，1991年首届上海科学技术博览会金奖，台湾省发明家协会颁发的“金头脑奖“，国家科技进步二等奖等。它还被列入我国出版的《中国的世界纪录》科技卷中。我所数位主要研制者被列入多本国际出版的《世界名人录》中。

参考资料

[1] 解毒药二巯丁二酸（钠）的创制,https://www.cas.cn/kxcb/kpwz/201010/t20101022_2991464.shtml