ICH为The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use的缩写，中文译名为国际人用药品注册技术协调会，简称国际协调理事会（以下简称ICH）。ICH是由欧盟、美国、日本三方发起，在瑞士注册的国际性非盈利组织。截至目前，ICH共有16个成员国或者地区、组织和27个观察员国或者地区、组织。ICH的使命是在世界各国、地区、组织之间不断进行协调，以确保各国、地区、组织能以科学、标准而又统一规范的方式，在药品全生命周期如研发、生产、流通、使用、监管和药物警戒等各个环节进行全面质量管理的标准化管理，确保药品安全、有效、质量稳定。2017年6月19日，原中国国家食品药品监督管理总局以正式成员身份加入ICH，成为ICH的监管机构成员之一。2021年6月3日，国家药监局再次当选为ICH管理委员会成员。从促进我国医药行业自身的建设以及与国际先进的技术和管理标准接轨的角度来看，加入ICH意味着我国将遵循ICH指导原则并参与到ICH指导原则的探讨和制定工作中来。要真正实施好ICH技术和管理标准，就必须对这些标准有清楚的了解。本站将陆续摘发中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》一书中的部分内容，以飨读者。

由于ICH指导原则始终处于不断更新之中，本书出版时可能与ICH现行指导原则略有差异，希望读者谅解。

Q1A新原料药和制剂的稳定性试验

A：稳定性试验的目的是什么？

B：稳定性试验的目的是测试原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确定原料药的复检期、制剂的货架期和建议的贮藏条件。

A：ICHQ1系列稳定性研究指南总体介绍了药品稳定性试验的哪些内容？

B：ICHQ1稳定性研究指南一共包括了6个独立的文件，分别是：Q1A新原料药和制剂的稳定性试验；Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验；Q1C新剂型的稳定性试验；Q1D原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计；Q1E稳定性数据的评价；Q1F在气候带Ⅲ和Ⅳ，药物注册申请所提供的稳定性数据。其中Q1F已于2006年撤销。

A：Q1A总体介绍了哪些内容？

B：Q1A作为ICHQ1系列指南文件的主体内容，阐述了稳定性研究的原理与目的，并分别对新原料药和制剂就开展稳定性研究的通用内容、条件和注意事项等方面进行了详细描述。Q1B~Q1E则从不同的侧重点对Q1A进行了补充。

值得注意的是，Q1A指导的范围主要是阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简明申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。对于特殊剂型，对在其建议的包装容器中进行取样及试验的特定要求也不包括在内。

A：原料药进行稳定性试验的途径是进行强制降解试验。原料药进行强制降解试验的目的是什么？

B：（1）原料药的强制降解试验有助于确定可能的降解产物，而这些降解产物又有助于了解降解途径和分子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。（2）强制降解试验作为杂质谱研究中的一种辅助手段，相较于稳定性放置后期的样品，强降解试验提供的杂质更为丰富，而且不需要长时间放置，同时，可以明确杂质产生与环境因素之间的相互影响信息，为原料药存放及包材选择提供指导信息。

A：原料药的强制降解试验具体如何进行？

B：强制降解试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。强制降解试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度、湿度、氧化、光照对原料药的影响。（1）酸/碱水解考察条件的设置主要考虑因素酸/碱溶液的浓度（或pH值）、考察的温度与时间，具体考察条件需根据药品特点，特别是分析药物结构中含有的水解基团及其所处的电子和空间位阻环境。如对于含有羧酸酯的药物，其可能对碱水解十分敏感，就可使用较低浓度的氢氧化钠溶液，在室温条件下进行考察即可。而同样对于含有羧酸酯的药物，如果所处空间环境位阻较大，如叔丁基酯，可能水解条件需适当加强。常用水解考察条件包括：0.1~1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液，在室温或加热条件下进行考察，如60℃/2d。（2）光照降解光照强制降解试验的条件设置在ICHQ1B中有较明确规定，可分别在样品均质化或溶液状态下进行考察，一般要求总照度不低于1.2×106Lux·h（冷白光灯）或近紫外能量不低于200（w·h）/m2（紫外灯），如254或365nm光源照射24h。（3）高温降解对于热降解，一般遵循阿伦尼乌斯（Arrhenius）方程，即随温度升高降解速率加快。高温降解试验即运用这一原理，通过设置较高的考察温度在较短的时间内获得药品的降解信息。具体考察温度和时间需根据药品特点，在前期预试验的基础上灵活确定，常见如80℃/10d，130℃/8h。（4）氧化降解需考虑试验条件的剧烈程度以及不同氧化机制的类型，采用适宜的氧化条件进行考察，如对于亲核氧化，采用0.1%~3%的过氧化氢为氧化剂/中性溶液中/室温/7d；对于自由基介导的氧化，采用偶氮类（如AIBN）或过氧化物（如BPO）引发/暴露于有氧环境/室温/7d，或溶解于金属离子的盐溶液（如50mmol/L的硫酸亚铁溶液）中/暴露于有氧环境/室温/7d。

A：Q1A中关于原料药及制剂稳定性试验批次的选择有什么要求？

B：原料药及制剂都应提供至少三个批次样品的稳定性资料，原料药应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同，应能代表规模化生产时的产品的质量。稳定性研究的原料药应放置在与贮存和销售相同或相似的包装容器中。制剂要求与拟上市产品具有相同处方、工艺、质量、质量标准和包装，包括内包装和容器上的标签。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究，除非应用了括号法和矩阵法设计。

A：对于质量标准的建立，Q1A是如何指导的？

B：质量标准就是一系列的试验、参考分析方法和建议认可的限度要求。稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化、可能影响其质量、安全性和（或）有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性，制剂还应包括保护剂含量（如抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。应采用经验证能指示稳定性的分析方法。

A：对于稳定性研究试验频率，又是如何规定的？

B：对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药或制剂的稳定性状况。

对建议复验期或货架期至少为12个月的原料药或制剂，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的复验期或货架期期满。在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。

A：对于原料药及制剂稳定性研究放置条件有什么要求？

B：原料药与制剂应在一定的放置条件下进行考察，以考察其热稳定性，必要时也考察其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到药物的贮藏、运输及其使用的整个过程。除另有规定外，原料药及制剂长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条件应采用表Q-1所示的“一般情况”下的放置条件。

A：对于拟冷藏、拟冷冻贮藏、拟在-20℃以下贮藏的原料药和制剂的放置条件是如何要求的？

B：拟冷藏、拟冷冻贮藏的原料药和制剂的放置条件如表Q-2、表Q-3所示。对于拟在-20℃以下贮藏的原料药和制剂应酌情处理。

另外，对于包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，因为这种容器具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。而对于包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定性考察外，应考察潜在的失水性。这种考察可在低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。

A：当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的复验期或货架期时，要承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的复验期或货架期。具体是如何规定的？

B：具体而言，需进行稳定性承诺的有以下三种情况。（1）如果原料药或制剂递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至复验期或货架期，应承诺继续研究直到建议的复验期或货架期，制剂还应进行六个月的加速试验。（2）如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行长期稳定性研究直到建议的复验期或货架期，制剂还应进行六个月的加速试验，并补充试验的批次到至少三批。（3）如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批样品进行长期稳定性研究，直到所建议的复验期及货架期，制剂还应进行六个月的加速试验。一般来说，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。

A：原料药及制剂应按照相应的国家和地区的要求，在标签上说明贮藏条件。关于说明书和标签，具体是如何要求的？

B：标签上的贮藏条件应建立在稳定性评价的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的原料药及制剂。另外，应避免使用像“环境条件”或“室温”这一类术语。原料药如有必要，应在容器的标签上注明复验日期，制剂应注明失效日期。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）