1788 年，英国医生托马斯·考利（Thomas Cawley）发现了一个奇怪的现象，胰腺的损伤会导致糖尿病，不过，他并不清楚这是为什么。

1853年，法国生理学家伯纳德（Claude Bernard）发现摘除胰腺的狗最终因过度消瘦而死去。

1869年，德国医生保尔 · 朗格汉斯（Paul Langrhans）在研究胰腺的时候，第一次发现了像小岛一样分布在胰腺中的细胞群，并且推测，这些岛状细胞团可能是分泌激素的。

1889年，奥斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski）和约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）切除了狗的胰腺，他的助手发现，苍蝇喜欢停留在胰腺切除的狗所排泄的尿液中，因为这些狗的尿液中富含糖分。由此明科夫斯基敏锐地意识到胰腺和糖尿病之间的决定性关系，并提出胰腺能够分泌某种抗糖尿病物质的假说。

此后的近30年，科学家们始终锲而不舍地进行着相关的研究，然而研究成果依然寥寥无几。直到1920年的一个晚上，当时还是加拿大安大略镇一名普通医生的班廷（Banting）在看医学杂志时，忽然萌生了一个设想：从结扎或切除的动物胰腺中提取出的胰岛分泌物是否能治疗糖尿病？

几经周折，班廷找到多伦多大学生理系的麦克劳德（Macleod）教授，以求得这位有名的糖代谢权威的支持。麦克劳德教授给了班廷一间实验室和10条狗，还给班廷找了一个名叫贝斯特（Best）的学生做助手。1921年，班廷和贝斯特开始了他们的实验。历经多次失败，他们终于发现胰岛提取物具有维持糖尿病狗生命的作用，他们给它取名为“岛素”（Isletin），后来改名叫做“胰岛素”（Insulin）。

但是，为了维持1条狗的生命，班廷和贝斯特却需要从更多条狗的胰脏中提取胰岛素，这有点残忍，并且即使这样胰岛素也根本不够用。班廷想到了屠宰场。随后，他和贝斯特从屠宰场带回了9只牛的胰脏，并从中提取了当时十分稀有的胰岛素。他们发现，酸化乙醇能抑制消化液对胰岛素的破坏作用，有助于提取胰岛素。1921年的一天，他们用从牛胰脏中提取的胰岛素给糖尿病狗注射后，狗的血糖开始直线下降了。他们成功了！

此后，他们的实验速度加快了，一切也变得顺利起来。终于，他们决定把实验从狗转到人身上。可由谁来做第一次实验呢?

 班廷、贝斯特与试验狗

最后，班廷和贝斯特同时在自己身上做了人体实验，并证实了这种能救活狗的胰岛素对人体也同样有效可用。

1922 年 1 月，班廷将提取的胰岛素注射到一个名叫莱尼 · 汤普森（Leonard Thompson）的14 岁男孩体内。这个男孩从 1919 年开始患有糖尿病，并开始用饥饿疗法控制血糖，体重一度降到 25 公斤，眼看着就要濒临死亡。在第二次注射班廷提取的胰岛素后，莱尼·汤普森的血糖恢复正常，尿糖和酮体也消失了。班廷成功了！他用胰岛素成功医治了第一位糖尿病人。

Leonard Thompson——世界上第一个使用胰岛素的糖尿病人

随后，胰岛素治疗糖尿病的临床经验迅速得到推广，成功挽救了许多糖尿病患者的生命。

为了表彰这一发现对人类战胜糖尿病所作出的巨大贡献，1923年，诺贝尔奖委员会决定授予班廷和他的资助者麦克劳德生理学或医学奖，这是诺贝尔奖颁发速度最快的一次，它足以说明这一发现在人类医学史上的重要意义。班廷也成为有史以来最年轻的诺贝尔奖获得者。1992年，世界糖尿病联盟为了纪念这位医学史、糖尿病学史上的伟人，决定将班廷的生日—11月14日，定为“世界糖尿病日”，班廷也被后人称为“胰岛素之父”。

班廷发现胰岛素的好消息很快传遍全世界，很多糖尿病患者纷纷来信希望能够得到治疗。为了满足更多糖尿病患者的需求，1923年，班廷以1 美元的象征性价格将其专利出售给多伦多大学，多伦多大学又以非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。

仅仅在1923年一年，礼来公司就卖出去115 万美元的胰岛素，拯救了超过上万名的糖尿病患者。

随后，越来越多的公司参与到胰岛素的研发和生产中。这些医药企业的出现为胰岛素的更新换代、工艺技术升级，以及胰岛素产业化都做出了巨大贡献，也让胰岛素能够走进寻常百姓家，拯救了数以亿计的糖尿病患者。

作为人口大国，中国糖尿病的发病人数一直居世界前列。上世纪80年代，我国胰岛素注射液产量较低，糖尿病患者一药难求。

为了解决这一问题，国家决定出资引进国外先进设备，对国内胰岛素生产企业进行升级改造。1986年，国家对全国36家胰岛素生产企业进行综合评选，当时的徐州生物化学制药厂（江苏万邦生化医药股份有限公司的前身）成为唯一一家入选获得国家支持的企业。1989年，一套工业化生产线从瑞典引进到了万邦医药，随后万邦医药率先在国内生产出了单峰高纯度胰岛素。自1990年投产后，高纯度胰岛素可满足全国50%以上的市场需求，帮助许多糖尿病人摆脱了一药难求的困境，也逐步确立了万邦医药在糖尿病治疗领域的领军地位。作为《中国药典》动物源胰岛素质量标准的起草者，万邦医药持续推动第一代胰岛素提纯技术和质量标准的升级，以期为大众提供更高品质的产品。目前，万邦医药已构建了一代、二代、三代胰岛素全系列产品线，投产后将广泛应用于糖尿病治疗领域，造福更多糖尿病患者。

20世纪80年代我国胰岛素注射液产量较低，糖尿病患者一药难求

现在，胰岛素依然是糖尿病临床治疗的主力军。据2020年世界跨国公司财务年报统计分析，全球七大药品市场降血糖治疗药物已超过520亿美元市场规模，在DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂药物的推动下，化学药物及非胰岛素类占据了+60%的市场份额，而胰岛素类药物占据了38.24%，仍旧达到了200亿美元的市场规模。

胰岛素的发现和应用使得众多糖尿病患者远离了死神，然而早期的胰岛素主要从动物的胰脏中提取，一方面产能受限，且具有免疫原性，另一方面由于当时的提纯技术不够精湛，产品中杂质较多，临床应用中经常发生过敏等不良反应，使得药物代谢及疗效受到影响。因此在全球范围内，很多研究机构持续不断地为胰岛素的改进而努力。

早期的胰岛素作用时间短，需每日多次注射。为减少这种不便，20 世纪40 年代，科学家在胰岛素中添加了鱼精蛋白和锌离子，形成了性质更为稳定的中性鱼精蛋白锌胰岛素（Neutral ProtamineHagedorn Insulin，NPH），开启了对中、长效胰岛素的探索之旅。

1955年，英国化学家桑格（Sanger）揭示了胰岛素的化学结构，为胰岛素的人工合成以及分子结构与功能关系的研究奠定了基础，并因此而获得了诺贝尔化学奖。

胰岛素制剂的纯度与其抗原性密切相关。20世纪60年代，科学家们对结晶胰岛素进行进一步的纯化，采用分子筛层析等方法去除大分子杂质，获得单峰胰岛素，大幅降低了胰岛素应用中的过敏反应。随后众多研究学者又研制了锌胰岛素、中性可溶性胰岛素、预混胰岛素、单峰胰岛素以及纯度高达99%的单组分胰岛素等。

1965年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素，是世界上第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质，随后美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。

1969年英国科学家霍奇金（Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin）等人用X射线衍射法研究了胰岛素晶体的结构，测出了胰岛素晶体的三维结构。1973年8月北京大学生物系和中国科学院生物物理所的科学家们完成了猪胰岛素晶体三维结构的测定。胰岛素三维结构的测定，为研究胰岛素高级结构与功能的关系提供了便利。

在结构上，人胰岛素与猪胰岛素只在B链上第30个氨基酸上有差异，人胰岛素B30为苏氨酸，而猪胰岛素则为丙氨酸（见表1）。随后，科学家采用酶切技术将猪胰岛素链第30位丙氨酸一次性移换成苏氨酸，建立了半合成人胰岛素的工业性生产工艺。

同年，美国科学家们首次利用基因重组技术生产出和人胰岛素的氨基酸序列完全相同的产品——重组人胰岛素（Recombinant Human Insulin），也被称为第二代胰岛素。重组人胰岛素与天然胰岛素有相同的结构和功能。是一种作用于内分泌系统的降糖药物，可调节糖代谢，同时促进肝脏、骨骼和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖转变为糖原贮存于肌肉和肝脏内，并抑制糖原异生，从而达到降低血糖的目的。随后各种剂型的人胰岛素开始广泛应用于临床。

20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出胰岛素类似物(Insulin Analogue) ，即第三代胰岛素。目前已用于临床的胰岛素类似物有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素等（这些胰岛素类似物与天然胰岛素的氨基酸序列差异见表1）。

表1 胰岛素类产品的氨基酸序列差异

注：/ 与人胰岛素相同； —缺失

赖脯胰岛素为速效人胰岛素的类似物，它是将胰岛素的第B28位脯氨酸与B29位赖氨酸互换，从而有效地减弱了单体间的非极性接触，改变了自我聚合特性。赖脯胰岛素在高浓度时仍以六聚体形式存在，皮下注射后具有自我聚合能力低、局部吸收与起效快等特点。赖脯胰岛素不仅可用于餐时-基础胰岛素强化治疗，而且在酮症酸治疗中更安全、有效、简单和规范。与胰岛素相比，赖脯胰岛素能更加快速有效地降低空腹和餐后血糖，并且患者低血糖发生率显著偏低，具有较好的安全性。

门冬胰岛素是由门冬氨酸替代人胰岛素B链28位的脯氨酸，而形成生物合成的超短效人胰岛素类似物。皮下注射门冬胰岛素以后吸收迅速，起效时间仅为5-15分钟，发挥最大的生物效应在1-1.5小时，持续时间仅仅是4-5小时，I型糖尿病患者应用门冬胰岛素治疗糖化血红蛋白下降，比常规的短效胰岛素治疗明显。2型糖尿病患者使用门冬胰岛素与人胰岛素比较，将死糖化血红蛋白的水平和低血糖的发生率相近。门冬胰岛素在治疗1型和2型糖尿病，降低餐后血糖明显，低血糖尤其是夜间低血糖发生的风险明显降低。

甘精胰岛素是全球首个每日一次的长效胰岛素类似物，至今仍为临床一线药物。通过将A链末端的天冬氨酸替换甘氨酸，并在B链末端引入两个精氨酸，甘精胰岛素的碱性显著增加，而在近中性pH液中溶解度低。甘精胰岛素在酸性（pH 4）注射液中可完全溶解。在注入皮下组织后，因酸性溶液被中和，甘精胰岛素形成微细沉积物，可持续缓慢释放少量甘精胰岛素。因此，甘精胰岛素可以产生平稳、无峰值的缓慢释放，血药浓度稳定，具有长效的血糖控制作用。

地特胰岛素是在人胰岛素B链29位的赖氨酸连接了一个14碳的脂肪酸侧链，同时添加一定的锌离子并去掉B链第30位的苏氨酸，可以促使在皮下形成六聚体和双六聚体，结构的改变时地特胰岛素能与白蛋白可逆性的结合。当注射地特胰岛素以后，有8%可以与血浆白蛋白结合，而后在血液中逐渐被缓慢的释放，发挥长效降糖的作用。因此，地特胰岛素具有更长的作用时间，皮下注射以后起效时间在2-3小时以后，可以持续24小时。地特胰岛素主要提供基础胰岛素的补充，通常的注射时间是在睡觉前。但是有些人空腹血糖已经控制正常，餐后血糖会增高，也可以在早餐前注射，不仅有利于控制好空腹血糖，对白天的餐后血糖也有比较好的控制。同时，地特胰岛素将助力患者实现长期血糖达标且减少体重增加，尤其对于有体重增加风险的患者，实现降糖与体重兼顾。

德谷胰岛素是在人胰岛素分子结构的基础上去掉了B30位的苏氨酸，通过一个L-γ-谷氨酸连接子，在B29位赖氨酸上将1个16碳脂肪二酸连接，从而获得的一种超长效胰岛素类似物。皮下注射后，苯酚的迅速弥散，使德谷胰岛素形成多六聚体沉积在注射部位，形成储存库，成为主要的延迟作用机制。随着时间的延长，六聚体逐渐解离成单体，单体弥散进入毛细血管，与白蛋白结合，使其在血液中得到缓冲，成为次要的延迟作用机制。到达靶器官后，德谷胰岛素与蛋白解离，与亲和力更高的胰岛素受体结合，激活胰岛素受体，发挥药效。德谷胰岛素作为新一代的超长效基础胰岛素，血液浓度平稳，维持作用时间长，具有给药时间和部位灵活的优点，同时能够降低夜间低血糖的风险。

谷赖胰岛素是用赖氨酸代替B链第3位天门冬氨酸，谷氨酸代替B链第29位赖氨酸，形成其独特的分子结构，且B29位的谷氨酸可以与A链N端相连，增加单体稳定性。谷赖胰岛素溶液中采用聚山梨醇酯20作为稳定剂，而不是锌离子，其在溶液中主要以单体和二聚体形式存在，溶液中的状态以解离平衡为主，且这种无锌结构能使胰岛素迅速解离为单体，更快吸收，更好地模拟人正常生理状态下胰岛素的分泌。谷赖胰岛素和赖脯胰岛素应用胰岛素泵治疗的稳定性较门冬胰岛素略差，堵管的频率更多。但也有研究表明，这三种胰岛素用于胰岛素泵治疗，对Hb A1c的改善、严重的低血糖以及堵管的频率无显著性差异。但谷赖胰岛素由于其特殊无锌分子结构，吸收更快，对餐后血糖较门冬胰岛素有更快的降糖效应，且能缓解其他胰岛素由于锌所致的过敏反应。

胰岛素类产品的种类日益增多，每种胰岛素制剂的给药方式、起效时间和持续时间也各不相同（表2），糖尿病患者可以根据病情的不同选择更适合自己的胰岛素制剂。

表2不同类型胰岛素产品的对比及代表产品

胰岛素从1921年发现至今，迎来百岁之年，人类对胰岛素探索的脚步从未停歇。从第一代动物胰源岛素，到第二代人胰岛素，再到第三代胰岛素类似物，经历了三次更新换代。胰岛素也从最初单一的短效胰岛素发展为目前的速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型（见表2）。每一次升级换代，患者用药的安全性、有效性和依从性都在逐步提升。

随着科技的蓬勃发展，全世界各研究机构对胰岛素的研究可谓百花齐放。科学家们还希望能找到一种更符合人体需求的胰岛素。

目前，新型胰岛素的研发方向主要有胰岛素周制剂、超速效胰岛素、口服胰岛素、吸入性胰岛素、肝选择性胰岛素、透皮贴剂与智能胰岛素等，随着胰岛素类制剂产品的不断更新迭代，将给人们带来更多更安全、更有效、使用便捷和更经济的胰岛素产品。

我们相信，通过一代又一代人的努力，胰岛素终将会帮助人类彻底战胜糖尿病，续写人类医学史的新传奇。