（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）自1928年弗莱明（Fleming）发现青霉素以来，β-内酰胺骨架广泛存在于各类抗生素中。经典的β-内酰胺抗生素通常由双环组成，但单环β-内酰胺衍生物（称为monobactams）也表现出一定的生物学活性（Scheme 1A）。在合成β-内酰胺的方法中，酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应是一种合成β-内酰胺的有效方法，其中使用廉价的脂肪族羧酸（Scheme 1B）。2013年，史炳锋课题组报道了脂肪族酰胺β-内酰胺化反应的第一个例子，其中使用双齿2-(吡啶基)异丙基（PIP）胺作为导向基团（DG）。随后，化学家们主要集中于各种DGS的设计以及第一排过渡金属催化剂的开发，涉及采用喹啉(吡啶)基-酰胺基的双齿DGS，以促进环金属化和随后的C-N还原消除过程。最近，有文献报道关于配体促进β-内酰胺化反应的策略，其中使用双齿DGs，但反应需使用银盐和苟刻条件（微波辐照或高达160 oC）。过去的二十年来，Pd(II)/Pd(IV)-催化碳-碳和碳-杂键的形成策略急剧发展。与Pd(II)-催化领域相比，Pd(IV)最多可与六个配体配位，从而使反应更为多样化。2020年，余金权课题组报道了首例游离羧酸β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，其中使用TBHP作为氧化剂和β-氨基酸作为配体，从而合成一系列高张力的β-内酰胺衍生物（Nature 2020, 577, 656.）。2021年，余金权课题组开发了2-羟基吡啶配体促进Pd(II)-催化氨基酸衍生天然酰胺γ-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，其中使用TBHP作为终端氧化剂，但该配体对β-C-H键的内酰胺化却没有反应性（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21657.）。近日，余金权课题组报道了一种基于磺酰基保护基团（Ts、Mbs、Ns、Cs、SES和Ms）的脂肪族酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应。其中，使用单保护的氨基乙硫醚配体对于反应至关重要（Scheme 1C）。与其它C-H键的活化策略相比，该策略具有反应条件温和、易于扩展、出色的选择性以及使用实用的氧化剂和保护基团等特点。通过后期衍生化实验，可获得一系列生物学上具有价值的化合物，如β-氨基酸，γ-氨基醇和氮杂环丁烷。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以N-Ts保护的脂肪族酰胺1a作为模型底物，进行了相关β-C(sp3)-H键内酰胺化反应的配体筛选（Table 1）。当以Pd(CH3CN)2Cl2作为催化剂，L16作为配体，Cs2CO3作为碱，TBHP作为氧化剂，在TFE（2,2,2-三氟乙醇）溶剂中60 oC下反应12 h，可以75%的收率得到β-内酰胺产物2a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物1中的保护基团从Ts改为Mbs、4-Ns、4-Cs、SES、Ms时，均可顺利反应，获得相应的β-内酰胺产物2b-2f，收率为52-72%。其次，含有α-偕-二甲基以及各种脂肪族链的脂肪族酰胺，均与体系兼容，获得相应的β-内酰胺产物2g-2y，收率为40-91%。其中，含有苯基（2j-2o，2u和2v）取代的底物也与TBHP体系兼容，虽然可能存在潜在反应性的芳基或苄基C-H键。同时，衍生自吉非贝齐（gemfibrozil，一种降血脂的口服药物）的脂肪族酰胺1q，可以77％的收率获得相应的β-内酰胺产物2q。此外，通过该策略还可合成螺旋β-内酰胺产物2z，收率为52％。对于反应性较低的底物，可回收大多数起始原料。副产物包括开环的氨基酯或氧化产物，类似于使用配体L10观察到的结果。使用略有不同的反应条件，带有α-氢的底物可获得β-氨基酯产物（如2ae’）。位阻较少的β-内酰胺很容易与醇进行开环。在该条件下，底物1al中的亚甲基C-H键没有反应性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）与其它C-H键活化策略相比，该策略具有多个关键的优势：（1）使用廉价的TBHP作为唯一的氧化剂；（2）反应对空气和水分不敏感；（3）反应扩展性高。同时，考虑到一级C-H键的还原消除，该策略作为一种互补的方法，可用于合成β-无取代的β-内酰胺化合物，这是使用DGs在β-内酰胺化反应中通常无法实现的。紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，2a经NaOMe促进的开环反应，可以95%的收率获得β-氨基酯化合物3a。2a经LAH促进的还原反应，可以97%的收率获得γ-氨基醇化合物3b。3b可进一步经Mitsunobu反应，可以79%的收率获得氮杂环丁烷化合物3c。其次，在THF中使用TBAF对2e进行脱保护，可以40％的收率获得化合物3d。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）总结：美国Scripps研究所余金权课题组报道了一种MPathio配体与钯(II)催化剂促进的脂肪族酰胺的β-内酰胺化反应。其中，使用TBHP作为唯一的氧化剂以及使用基于磺酰基作为保护基团。此外，合成的β-内酰胺产物可进一步衍生化为一系列具有价值的化合物，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮杂环丁烷。
文献详情：
Zhe Zhuang,Shuang Liu,Jin-Tang Cheng,Kap-Sun Yeung,Jennifer X. Qiao,Nicholas A. Meanwell,Jin-Quan Yu. Ligand-Enabled β-C(sp3)−H Lactamization of Tosyl-Protected Aliphatic Amides Using a Practical Oxidant. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi/10.1002/anie.202207354.
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