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Cell Discov.上海药物所徐华强/尹万超团队揭示神经激肽A激活神经激肽2受体的分子机制

来源:中国科学院上海药物研究所      2022-08-01
导读:​2022年7月26日,中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合中国科学技术大学田长麟/石攀团队,共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”,取得了神经激肽受体结构和功能领域又一突破性进展,成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构,揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础,阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制。

神经激肽(neurokinin)是分布在哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽,在炎症、疼痛伤害感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。神经激肽受体分为NK1R,NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor,NK1R;neurokinin 2 receptor,NK2R;neurokinin 3 receptor,NK3R)三种亚型。其中,内源性神经肽神经激肽A (neurokinin A,NKA)主要激活神经激肽NK2受体,物质P (substance P,SP)和神经激肽B (NKB)分别偏向性激活神经激肽NK1R和NK3R。长期以来,NK2R一直被报道为治疗多种疾病的药物靶点,包括哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)。然而,NKA对NK2R的激活机制仍不明确,这限制了针对NK2R的药物开发。

2022年7月26日,中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合中国科学技术大学田长麟/石攀团队,共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”,取得了神经激肽受体结构和功能领域又一突破性进展,成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构,揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础,阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制。

联合团队采用单颗粒冷冻电镜技术对内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物进行了结构重塑(图1a-b),最终解析了在内源性多肽配体NKA激活状态下与Gq蛋白结合的复合物结构,分辨率为2.7埃。将解析的神经激肽受体NK2R-Gq/ NKA与已报道的NK1R-Gq/SP以及其他A类GPCR复合物结构进行比较,联合团队发现NKA的N-末端是神经激肽受体特异性的关键区域(图1c-h);此外,与其他多肽激活的A类GPCR受体不同,联合团队观察到TM7的保内段仍旧是保持非激活构象的结构特征,这被认为是神经激肽受体家族的独特激活机制。

图1:a-b,为解析内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物结构;c-f,为NKA与受体NK2R的相互作用特征;g-h,为受体NK2R的NKA结合口袋附近的突变激活实验。

该成果不仅揭示了内源性神经激肽NKA激活神经激肽受体NK2R的结构特征,还阐述了内源性神经激肽对受体亚型选择性的分子机制。这些神经激肽的研究丰富了学界对神经激肽系统的结构与功能认识,并为治疗哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)等疾病的药物开发提供了重要的理论和结构基础。

论文的第一作者包括中国科学技术大学博士生孙文静,以及上海药物所袁青宁。上海药物研究所徐华强研究员、尹万超研究员,以及中国科学技术大学田长麟教授和石攀副教授为共同通讯作者。

全文链接:https://www.nature.com/articles/s41421-022-00437-8

参考资料:http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202207/t20220729_6495075.html


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