（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Drak2（DAP激酶相关的凋亡诱导蛋白激酶2）是一种参与调节不适当T细胞活化的信号分子。它的抑制作用可促进小鼠对自身免疫的抵抗力，同时不会削弱它们对病毒和细菌感染的免疫反应。由于Drak2在肿瘤发生中没有作用，它可能是一种选择性和有前途的药物靶点，可对抗自身免疫性疾病，且不会增加病毒/细菌感染或肿瘤发展的风险。然而，小分子Drak2抑制剂仍非常稀缺。2019年，化学家们从Alstonia Scholaris中分离出一种新型单萜吲哚生物碱alstonlarsine A（1），并在微摩尔范围内具有Drak2抑制活性（Figure 1）。其中，alstonlarsine A（1）具有9-氮杂三环[4.3.1.0]癸烷骨架以及五个手性中心（其中两个是季碳手性中心）。近日，贝尔格莱德大学Zorana Ferjancic与Filip Bihelovic团队报道了(+)-alstonlarsine A（1）的对映选择性全合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对(+)-alstonlarsine A（1）进行了逆合成分析（Scheme 1）。(+)-alstonlarsine A（1）可通过烯胺衍生物2经分子内的Diels-Alder环加成反应生成。同时，三环仲胺3与乙醛的缩合可原位生成烯胺衍生物2，从而引发分子内反电子需求（inverse-electron-demand）的去芳构化Diels-Alder环加成反应。作者认为，通过多米诺串联反应可一步构建(+)-alstonlarsine A（1）中的两个新环、一个C-N键、两个C-C键和三个新的手性中心。三环仲胺3中的环庚烯单元，可通过吲哚衍生物5的C₍₂₎-H键官能团化以及随后分子内 Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反应合成。具有季碳手性中心的吲哚衍生物5，可通过光学纯的β-高色氨酸（β-homotryptophan）衍生物6经非对映选择性烷基化/aldol加成反应获得。

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根据β-氨基酸衍生物进行非对映选择性α-烷基化的相关研究，作者认为N-Tosyl-β-高色氨酸甲酯（6-Ts）是α-烷基化/aldol加成串联过程的有效底物。虽然，6-Ts可在苟刻条件下（LDA、HMPA、MeI）顺利进行α-甲基化反应，但随后6-Me-Ts与乙醛进行aldol反应时，反应失败（Scheme 2, part A）。经过大量的研究后发现，此类反应需使用一些不易进行β-消除且空间要求较低的底物，如高色氨酸β-内酰胺衍生物7（Scheme 2, part B）。底物7可在较温和的条件下顺利进行甲基化反应，以几乎定量的收率获得甲基化中间体8。中间体8可与乙醛进行aldol反应，生成具有季碳手性中心的中间体9，且具有出色的非对映选择性。随后，中间体9中的羟基保护以及N-保护基的交换后，可获得克级中间体11。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者开始对吲哚环的官能团化反应进行了研究（Scheme 3）。作者认为，在吲哚衍生物C-2位引入膦酰基乙酸酯（phosphonoacetate）单元，再通过分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应，可实现七元环的构建。鉴于从重氮丙二酸二甲酯衍生的铜-卡宾类化合物形式插入C-H键的相关报道，作者认为重氮膦酰基乙酸酯应可进行相似的转化。研究表明，Cu(acac)₂催化3-取代吲哚12与重氮膦酰基乙酸酯13反应时，可获得预期的C-2官能团化化合物14。同时，作者发现，（1）游离吲哚氮底物比N-烷基化底物反应更快，并以良好的收率形成相应的产物（14a、14d、14f、14g）；（2）缺电子的N-Boc吲哚衍生物未发生反应；（3）吲哚环的C-3位含有空间位阻较大的取代基，可防止C₍₂₎-H键的插入，仅获得N-H键插入的化合物15c。此外，在对分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应研究后发现，在LiBr/Et₃N条件下，14d-14g衍生的醛，均可顺利进行环化反应，从而有效地构建了六-八环中间体16d-16g。值得注意的是，该策略是首次将HWE反应用于环庚烯并[b]吲哚骨架的构建。

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因此，吲哚衍生物11在铜-卡宾插入条件下，可区域选择性获得膦酸酯中间体17（4.5 g，83%的收率）。中间体17中的β-内酰胺单元经还原断裂可生成一级醇中间体18，经IBX氧化，可获得醛中间体19。中间体19经分子内 Horner-Wadsworth-Emmons反应，可获得关键的三环中间体20（大于2 g）。中间体20中经吲哚单元N-H键的保护以及N-甲基化后，可获得中间体21。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在酸性条件下，中间体21中的两个Boc基团脱保护后，可获得胺中间体22，从而为关键的多米诺串联反应奠定了基础（Scheme 5）。中间体22与乙醛反应，可原位生成烯胺中间体23。中间体23可顺利进行（形式）分子内去芳构化Diels-Alder环加成，获得五环中间体24。值得注意的是，通过该多米诺串联反应，可在一步过程中实现一个C-N键、两个C-C键、三个手性中心以及五环骨架的两个环的构建。最后，通过大量条件的优化后发现，中间体24使用LiAlH₄还原时，在NaH存在下，可选择性去除乙酸酯基团，获得一级醇中间体25。中间体25在Corey-Kim条件下进行氧化，从而完成了(+)-alstonlarsine A（1）的不对称全合成。合成产物（160 mg）的所有谱图数据与分离的(+)-alstonlarsine A（1）的谱图数据一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

贝尔格莱德大学Zorana Ferjancic与Filip Bihelovic团队报道了(+)-alstonlarsine A（1）的对映选择性全合成，涉及关键的多米诺串联过程（原位形成烯胺/Diels-Alder反应），可在一步过程中实现一个C-N键、两个C-C键、三个手性中心以及五环骨架的两个环的构建。此外，通过将吲哚衍生物C₍₂₎-H键的官能团化与分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应相结合，从而实现了环庚烯并[b]吲哚骨架的构建，并可用于其它吲哚并六-八元环的稠合三环骨架的构建。