（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

四氢异喹啉（THIQ）天然产物和相关生物碱是已知最古老的生物活性化合物类别之一。虽然苄基异喹啉代谢物主要存在于Ranunculales植物家族中，但有效的THIQ抗肿瘤抗生素已从细菌和海洋生物中分离出来。近百年来，化学家们已开发多种合成THIQ的策略。1911年，Amé Pictet和Theod. Spengler团队开发了一种用于合成鸦片生物碱的Pictet-Spengler反应策略。目前，通过酰胺的脱水和随后的还原反应是合成对映体富集THIQs的一种常用的方法。近年来，催化不对称Pictet-Spengler反应已广泛应用于色氨酸生物碱的合成中，具有原子、氧化还原和步骤经济性的特点，但催化不对称Pictet-Spengler反应却很少应用于THIQs的合成。值得注意的是，绝大多数THIQ衍生的天然产物均来源于单一的生物合成中间体，即(S)-去甲乌药碱（Figure 1A）。例如，多巴胺与醛或酮在norcoclaurine合成酶（NCS）催化下进行Pictet-Spengler反应。此外，Hiemstra课题组报道了唯一与多巴胺衍生底物的非酶促直接催化不对称 Pictet-Spengler反应，但底物仅限于含有不常见的邻硝基苯硫基（Nps）活化基团的酚类底物，且催化剂的负载量高，同时对于无差异的脂肪族和芳香族醛的反应中的立体选择性较差（Figure 1B）。受到Benjamin List自己课题组在手性配对阴离子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis，ACDC）领域的研究启发，近日，德国马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组报道了一种N-氨基甲酰基-β-芳基乙胺与多种醛的不对称Pictet-Spengler反应，合成了一系列对映体富集的THIQs（Figure 1C）。其中，使用新型富电子的IDPi作为催化剂，能够显著提高反应速率，同时为产物提供了出色的立体选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以氨基甲酸酯衍生物1和醛作为模型底物，进行了相关不对称Pictet-Spengler 反应条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以7b作为IDPi催化剂，在氯仿溶剂中25 ^oC反应16 h，可获得良好收率以及高对映选择性的产物2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，一系列具有不同取代的苯乙醛底物，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2i，收率为69-89%，er为94.5:5.5-97:3。同时，一系列高苄基醛底物，也与体系兼容，获得相应的产物2j-2m，收率为81-99%，er为96.5:3.5-97:3。其次，一系列脂肪醛也是合适的底物，获得相应的产物2n-2t，收率为80->99%，er为91.5:8.5-97.5:2.5。此外，当底物胺的芳基上含有不同的取代基时，反应也可顺利进行，获得相应的产物8-13，收率为59-99%，er为94.5:5.5-97.5:2.5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，2c在DIBAL条件下，以94%的收率得到Laudanosine。11在DIBAL条件下，首次实现了Romneine的不对称全合成，收率>99%。13在DIBAL条件下，首次实现了Lophocerine的不对称全合成，收率为95%。2t在TMSI/ H₃PO₄条件进行脱保护，以66%的收率得到Calycotomine。2s在TMSI/Et₃N条件下进行脱保护以及环化，可合成Oleracein E和Crispine A中常见的γ-内酰胺中间体14，收率为52%。2c在TMSI/CH₂O条件下进行脱保护以及环化，以76%的收率得到Xylopinine。通过2i的过渡金属催化反应或Laudanosine的氧化偶联反应，可合成Glaucine。2b在DIBAL/ CCE条件下进行两步反应，以68%的收率得到Amurine。12在DIBAL条件下进行一步还原反应，以90%的收率得到O-methylandrocymbine（Figure 3A）。其次，1a的克级规模实验，可以几乎定量的收率获得产物2q，er为99:1。同时，可将催化剂的负载量降至0.5 mol%。随后，通过脱保护、简单的酸碱萃取以及HCl处理后，可将天然产物沉淀为盐酸盐，无需进一步的纯化。同时，反应过程中的催化剂回收率为98%（Figure 3B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

德国马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组报道一种N-氨基甲酰基-β-芳基乙胺与多种醛的高效不对称Pictet-Spengler反应，合成了一系列对映体富集的THIQs。该平台利用Pictet-Spengler产物作为战略仿生多样化点，可进一步合成THIQ、阿朴啡（aporphine）、四氢小檗碱（tetrahydroberberine）、吗啡喃（morphinan）和androcymbine天然产物。此外，与酸性更强的催化剂相比，富电子IDPi催化剂显著提高了反应速率，同时为产物提供了出色的立体选择性。