3-烷基哌啶（吡啶）生物碱（又称manzamine生物碱）是一类具有广谱生物活性和新颖结构的生物碱，一些具有代表性的3-烷基哌啶（吡啶）生物碱包括manzamine，ingenamine，haliclonin以及今天所要介绍的halicyclamine生物碱等。它们拥有相似的生源合成途径，Baldwin和Whitehead以及Marazano分别提出过他们的生源合成假说。

Baldwin-Whitehead假说认为部分还原的双-3-烷基二氢吡啶大环化合物A可以发生分子内DA反应从而得到五环亚胺阳离子中间体B。B发生还原则可以得到keramaphdine类生物碱。若发生异构则可以得到新的亚胺阳离子C，C经水解，开环便可以得到manzamine生物碱。若B发生逆Manich反应，断裂桥头的C-C键则可以得到halicyclamine类生物碱。Baldwin在1998年也采取仿生的DA反应合成了keramaphdine B（收率为0.2-0.3%），尽管收率不高，证明了他们的生源合成假说的可行性。

而Marazano则认为大环胺基戊二烯醛衍生物G或者F是关键中间体，经跨环Micheal加成或插烯Mannich反应来形成四环或五环化合物。Marazano也在1999年采取仿生合成的方式合成了halicyclamine B的双哌啶骨架，一定程度上也证明了它们的生源合成假说的可行性。

图1. 两种3-烷基哌啶生物碱的生源合成假说（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Halicyclamine生物碱就是上述谱系中的一类生物碱。它们拥有广谱的生物活性，可以抗真菌，抗细菌，也可以作为细胞毒剂。例如halicylcamine A (1) 可以抑制结核分枝杆菌H37Ra的生长，这类生物碱是潜在的一类抗结核药物。但是这类四环生物碱还未有合成报道，合成上的挑战和化学生物学上的前景促使作者对epi-tetradehydrohalicyclamine进行了合成研究。

图2. 代表性的四环halicyclamine生物碱及相关的吡啶盐物种（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以tetradehydrohalicyclamine B (6)和epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)作为目标分子，提出了逆合成分析（图3）。由于目标天然产物etradehydrohalicyclamine B (6)和epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)中存在吡啶盐结构，该结构很容易发生还原，水解，开环等反应，于是作者计划通过H的N-烷基化这种温和的反应来形成大环及吡啶盐。H则可以由I经酰胺的α-烷基化获得。I则可以追溯到两个简单的片段J和K，并通过RCAM（大环炔烃复分解反应）构建I中的大环。

图3. 逆合成分析（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先从3,5-二溴吡啶 (8)出发尝试合成10。然而在钯、镍、铜或铁等催化作用下均不能得到目标产物10。吡啶毒化催化剂是一种可能的原因。随后使用3-溴吡啶11与锌试剂进行偶联可以顺利得到3-烷基吡啶12。但是对12进行吡啶C-5位的溴化和硼化都无法成功。由于吡啶-3位的偶联反应性较差，最终作者另辟蹊径，首先将3,5-二溴吡啶8制成格氏试剂13，与活性更高的烯丙基溴反应得到了烯丙基取代的吡啶15，再对15的末端烯烃进行官能团化，将其转变为了甲基炔片段，得到了片段10。

图4. 片段10的合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者对另外一个片段J进行合成，首先是尝试从2-哌啶酮出发，经3步简单转化，转化为了已知的Michael受体17。然而17与一系列的金属试剂，包括格氏试剂、锂试剂以及硼试剂的反应均不能得到目标产物21（图5）。于是，作者采取了极性反转的策略，将17转化为了硼试剂18，然而作者使用硼试剂18与10进行偶联时也失败了，无法得到目标产物21。最终作者将硼试剂18转化为了19，采取了最新的光催化的，Ni/Ir双金属催化的偶联反应，19在Ir催化剂作用下首先形成烷基自由基，10也与Ni催化剂发生氧化加成生成芳基Ni物种，随后芳基Ni物种与烷基自由基反应，再经过还原消除，最终以60%的收率顺利的得到了21。

图5. 化合物21的合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后使用TFA脱除N-Boc，再通过N-烷基化可以顺利的得到二炔化合物23。Alois Fürstner教授课题组对RCAM（大环炔烃复分解反应）进行过很多的研究，发展了很多的催化剂以实现RCAM反应。在[Mo]催化剂29的作用下，23可以发生RCAM反应得到24，随后与28进行酰胺的α-烷基化得到25。23也可以先进行酰胺的α-烷基化反应生成26，再发生RCAM反应得到25。总的收率上，23先发生RCAM再进行酰胺的α-烷基化反应的收率会更高一些（图6）。

图6. 大环炔烃复分解反应合成25（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 作者也通过单晶X-衍射实验确定了24的结构（图7）。通过该单晶结构，可以知道内酰胺结构采取的半椅式的构象，由于内酰胺的刚性和平面性，RCAM反应前体化合物23中的内酰胺结构也必定是半椅式构象，才能满足大环化反应的构象。这也表明酰胺结构在对于23的RCAM反应是非常必要的。

图7. 大环炔烃复分解反应产物24的单晶结构（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 随后作者开始了最后一个大环的合成工作，水和醋酸镍的催化作用下，可以顺利还原炔为顺式烯烃得到30。随后使用Vaska催化剂还原酰胺为烯胺，再使用氰基硼氢化钠还原烯胺便可以得到叔胺32。使用TBAF脱除硅基保护基再碘代，得到烷基碘物种33，最后在乙腈中回流便可以自发得到目标天然产物epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)，产率49%（图8）。

图8. epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)的全合成（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）