羽扇豆生物碱（lupin alkaloids）是从羽扇豆属植物中分离出来的一类结构多样的含有喹啉的天然产物（Figure 1A）。(+)-Matrine（2）是中国苦参注射液的主要成分，能够抑制转移性癌细胞系的增殖，并已作为研究脑脊髓炎、哮喘、关节炎和骨质疏松症的治疗剂。(-)-Sophoridine（4）是一种在中国获批的化疗药物，具有抗生素活性。然而，由于有限的来源，导致对于(+)-isomatrine（1）和(+)-isophoridine（5）的药理特性的研究相对较少。

对于matrine的生物合成途径（Figure 1B），主要涉及：(-)-赖氨酸（6）到Δ¹-哌啶（7）的酶促转化，7的二聚化以及随后的氧化和异构化生成喹嗪骨架8（是几种lupin生物碱的共同生物合成前体）。8与7经Mannich加成以及环化反应，生成氧化的四环中间体9。中间体9经还原，生成(+)-matridine（10）。此外，通过位点选择性C-H键的氧化，可生成(+)-matrine（2）。

到目前为止，仅有四例关于matrine（2）的全合成研究。2022年，Sherburn课题组报道了allomatrine（3）和isosophoridine（5）的全合成，但并未涉及isomatrine 或sophoridine（4）的全合成。受生物合成的启发，美国加州理工学院Sarah E. Reisman课题组认为，吡啶（14）可作为Δ¹-哌啶（7）的稳定、廉价合成子，四环matrine骨架的其余五个碳原子可来自戊二酰氯（15）（Figure 1C）。因此，通过14与15的去芳构化环化，生成关键的四环中间体12，且包含1中的所有碳和氮原子。四环中间体12可通过还原反应生成isomatridine（11），11经位点选择性氧化生成(+)-isomatrine（1）。此外，在生物碱1-5中，Isomatrine（1）的热力学稳定性最差，易异构化为2和3。因此，通过1可合成额外的lupin生物碱。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对去芳构化环化反应进行了研究（Figure 2A）。戊二酰氯与吡啶14在二氯甲烷溶剂中反应，可以67%的收率得到(±)-四环化合物12，其相对立体化学构型为syn-syn。同时，通过对反应混合物的沉淀分离，可避免柱色谱的分离。为了进一步阐明反应途径，作者进行了相关的机理研究和理论计算。首先，14和15在-40 ^oC时，生成双酰基吡啶盐17（Figure 2C）。继续升温至25 ^oC后，经单环化，生成酰氯化合物18。同时，Int1a和18处于平衡状态，但在25 ^oC时，主要以18为主。同时，第一次环化涉及TS1a（syn-boat）的形成（Figure 2D）。第二个C-C键形成通过TS2a有利于形成中间体Int2a（syn-syn）。随后，Int2a和Int2b均可被吡啶去质子化，但Int2a的去质子化生成(±)-12（syn-syn）的能量最低。此外，决定选择性的步骤是最终的去质子化过程（即TS3a），且反应有利于(±)-12（syn-syn）的形成。因此，当使用对映体纯(R)-2-甲基戊二酰氯与吡啶14反应时，可以66%的收率得到单一非对映体四环产物(+)-16，ee > 99%（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Isomatrine（1）的全合成（Figure 3A）。戊二酰氯与吡啶14在二氯甲烷中反应，可以67%的收率得到(±)-四环中间体12。中间体12在Rh/C、H₂条件下进行氢化以及LiAlH₄、AlCl₃条件下进行还原后，可以两步60%的收率得到(±)-isomatridine（11）。(±)-11通过手性的拆分后，可以24%的收率得到(+)-11。然而，(+)-11通过相应的酶促氧化未能得到(+)-1。通过对(+)-11中C15-位的选择性氧化的研究后发现，11在AcOOH条件下进行选择性氧化，可以54%的收率得到N-氧化物20。然而，N-氧化物20在乙酸酐/2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）的条件下进行Polonovski反应，可以20%的收率得到非预期的烯胺化合物21。与N-氧化物形成的选择性一致，使用BF₃·OEt₂处理二胺(+)-11可以定量的收率生成Lewis酸碱配合物。(+)-11的BF₃配合物在TMEDA中与t-BuLi和t-BuOK的混合物发生去质子化，与C17-位相比，具有空间位阻较小的C15-位具有良好的选择性，可以80%的收率得到化合物22，C15-/C17-的选择性为10:1（Figure 3B）。不幸的是，当用其它亲电试剂捕获这种阴离子则更具挑战性。例如，去质子化然后用TMSCl淬灭，仅以35%的收率得到硅基化二胺化合物23。而用苯甲酸甲酯捕获时，可以27%的收率得到不稳定的苯酮化合物25。11去质子化后再用硼酸三甲酯捕获，随后使用过氧化氢氧化并用HCN捕获，可以55%的收率得到C15-位官能团化的化合物24。因此，24的有氧氧化，可以46%的收率得到isomatrine（若以11为底物，三步总收率为25%）。或者，在单个反应烧瓶中(+)-11经去质子化、再用苯甲酸甲酯捕获以及有氧氧化的过程，可以18%-26%的收率得到(+)-1。该路线通过四步合成了(±)-isomatrine，通过结合二胺11的拆分可轻松获得(+)-isomatrine。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对(+)-isomatrine（1）的异构化条件进行了研究（Figure 4）。当使用Rh/C的异构化条件时，可以32%的收率得到(+)-matrine（2）。当使用Pd/C的异构化条件时，可以83%的收率得到(+)-allomatrine（3）。当使用PtO₂（98^oC反应15 min）的异构化条件时，仅以10%的收率得到(-)-sophoridine（4），且存在其它的异构体。当使用Pt/C的异构化条件时，可以55%的收率得到(+)-isosophoridine（5）。当使用PtO₂（80^oC反应24 h）异构化条件时，可以40%的收率得到(-)-异构体26。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）