天然产物(+)-Dracocephalone A(1), (-)-Cyclocoulterone (2)、(+)-Komaroviquinone (3)、(+)-Dracocequinone A (4), (-)-Dracocequinone B (5) 以及(+)-Komarovinone (6)是由日本科学家Nahoko Uchiyama从 Dracocephalum Komarovi中分离获得的二萜类天然产物(Figure1)，其对克氏锥虫寄生虫具有良好的生物活性。目前，化学家已经报道了二萜类天然产物 (2) 和 (3) 的全合成，但Nor-Abietane的同源物 (1, 4, 5) 的全合成尚未有报道。近日，美国Baylor University的John Wood教授团队首次完成了天然产物 (±)-Dracocephalone A (1)、(±)-DracocequinonesA (4) 和B (5)的全合成，并发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

Figure 1. Representative diterpenoids from Dracocephalum komarovi.（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，天然产物(±)-1, 4, 5均含有 [3.2.1] Oxabicycle以及6-6并环体系。基于上述结构，作者对天然产物(±)-1, 4, 5进行了相关的逆合成分析，进而推测出全合成路线设计中的关键砌块分别为[3.2.1] Oxabicycle(7)、[2.2.1] Oxabicycle(8)、内酯 (9)、醛(10)和苯甲酰胺(11)。其具体的逆合成路线：天然产物(±)-1, 4, 5可由共同的中间体(7)来构建，(7)中的 [3.2.1] Oxabicycle可经由[2.2.1]oxabicycle (8)先脱除硅基保护、脱羧以及后期Suárez氧化来合成，而中间体(8)可以通过内酯(9)发生tandem isobenzofuran generation/Diels-Alder 环加成的串联反应来合成。中间体(9)由醛(10)和苯甲酰胺(11)通过定向Snieckus 邻位金属化/亲核加成和随后的内酯化来合成。

Figure 2. Initial retrosynthetic  analysis  of (±)-dracocephalone  A  (1)  and (±)-dracocequinone A (4) and B (5).（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 3. (A)Synthesisof aldehyde 10 and (B) synthesis of benzamide 11.（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 4. Syntheses of Diels-Alder cycloadduct 8 and undesired lactone 15.（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者采用醛 (12) 作为起始原料，经 Horner-Wadsworth-Emmons反应、TBAF脱除硅基保护和 Dess-Martin 氧化共三步以33%的收率完成了砌块醛 (10) 的合成 (Figure 3A)。另外一方面，溴化物 (13) 与有机锂试剂发生锂卤交换，并加入N,N-二乙基氨基甲酰氯可以65%的收率合成砌块苯甲酰胺 (11) (Figure 3B)。此外，砌块 (11) 邻位金属化，进而与砌块 (10) 反应生成中间体醇，中间体醇置于TsOH体系中以两步39%的收率获得内酯 (9)，(9) 经 LiHMDS 和 TBSCl 处理顺利获得砌块 (14)(59%收率)。同时，作者将 (14) 的反应体系加热至室温即可发生 Diels-Alder 反应获得关键砌块[2.2.1] Oxabicycle (8)。进一步研究发现，(8) 易于发生 Retro-Dieckmann 反应获得砌块 (15)。此外，基于中间体 (15) 的结构和可获得性，其也可作为关键的中间体，其可通过选择性脱除乙酯和脱羧形成烷基阴离子进而为构建关键的C-C键和生成所需的十氢化萘骨架奠定基础。为此，作者进行了大量的研究，发现 (15) 并不能选择性的脱除乙酯部分生成羧酸，进而将希望寄托于烯丙基酯 (18) (Figure 4)。

Figure 5. Modified synthetic route to allyl ester 18.（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 6. Completed synthesis of (±)-Dracocephalone A (1).（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者以醛(12)为原料，经Horner-Wadsworth-Emmons反应、脱硅基保护以及Dess-Martin氧化共三步以63%的收率获得砌块(16)。(16) 通过LaCl₃•2LiCl 介导的金属化/TsOH介导的内酯化获得内酯 (17)(68%收率)。进一步优化反应条件，通过 LiHMDS 与 Cu(OTf)₂处理 (17) 可以89%的收率获得砌块 (18)(Figure 5)。值得注意的是，非对映选择性螺环化反应可能通过两种不同的机制：阴离子Diels-Alder/Retro-Dieckmann串联反应或分子内Michael环化反应。鉴于 (17) 生成 (18) 的非对映选择性、Siloxyisobenzofuran发生Diels-Alder反应结果类似性以及前人的报道(Figure 4)，作者认为该非对映选择性螺环化反应可能是阴离子介导Diels-Alder的反应机制。

随后，(18)经钯介导的脱烯丙基化、光介导脱羧碘化、锂卤交换引发分子内亲核酰基取代共三步反应以 72% 的收率顺利获得 Trans-Decalin (21)，(21) 在PIDA 和I₂ 的体系下发生选择性的跨环氧化反应生成关键的砌块[3.2.1] oxabicycle (7)，而后 (7) 与 CAN 反应生成一种瞬态醌中间体，而后被联二亚硫酸钠还原，共计10步，以8%的总收率完成了天然产物(±)-Dracocephalone A (1)的全合成 (Figure 6)，(1) 的结构通过X-射线单晶衍射确定。

Figure 7. (A) Totalsynthesis of (±)-Dracocequinone A (4) and  (B) solvent/water-induced reversal of oxidation selectivity.（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受(±)-Dracocephalone A(1)的全合成工作的启发，作者以砌块 (7) 为关键中间体，通过TsOH处理获得萘酚 (22)。对 (22) 生成 (23) 的反应条件进行优化发现(Figure 7A，7B)，DDQ和无水二氯甲烷体系下仅获得痕量的 (23)，而DDQ、1,4-dioxane和水的体系中可以65%的收率获得关键中间体(23)，进一步说明了水在 (22) 转化为 (23) 中的重要性。(23) 经乙酰基化 (24，X-射线单晶衍射确定其结构)、CAN氧化以及原位脱除乙酰基，以两步44%的收率完成了天然产物(±)-Dracocequinone A (4) 的全合成(Figure 7A)。另外一方面，作者以 (22) 为关键反应砌块，经乙酰化、DMP氧化、醛氧化成羧酸共三步获得砌块(27)。(27) 通过Wohl-Ziegler溴化生成内酯砌块 (28)。同时，(28) 发生CAN氧化以及原位脱除乙酰基两步完成了天然产物(±)-Dracocequinone B (5) 的全合成(Figure 8)。

Figure 8. Total synthesis of (±)-dracocequinone B (5)（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）