肺部相关疾病，包括病毒感染、肿瘤和遗传性疾病等，对人类生命健康构成了巨大的威胁，然而传统疗法通常因为缺乏可成药的治疗靶点等限制性因素无法治愈这些疾病。随着各类关键性技术的发展，mRNA药物不仅能直接从转录水平上实现对疾病的治疗，而且仅需修改mRNA序列即可快速开发新药，为肺部疾病的治愈提供了全新的思路。

脂质纳米颗粒（LNP）是迄今为止最成功的核酸药物递送平台之一，它不仅可以促进细胞对mRNA的摄取，同时还能防止其在生物体循环时降解。然而，当前LNP-mRNA药物制剂的低稳定性影响了相关药物的发展，如Moderna和BioNTech的mRNA疫苗在4°C仅可储存1和2.5个月，影响了其产品的推广和使用，也增加了冷链运输和储存环节的经济成本。因此，开发一个稳定性优异的肺特异性mRNA递送平台意义重大。

针对以上需求，李剑峰课题组的研究致力于消除LNP-mRNA药物制剂的诸多不稳定性因素。首先采用冻干技术除去水分子，抑制水解及氧化反应，降低mRNA断裂的风险。在前期工作的基础上，将烷基侧链引入PBAEs中，使之不仅能发挥本身所具有的核酸包封强、溶酶体逃逸强等优势，还能以烷基侧链和FNP中的其他脂质的脂肪链相互作用，通过纳米粒子内部的疏水相互作用来增加纳米粒的稳定性。最后在FNP中加入阳离子脂质DOTAP使纳米粒的表面电位变为正，一方面能够通过吸附玻连蛋白特异性靶向于肺，另一方面纳米粒子间的电荷排斥作用增大也能进一步强化纳米粒的稳定性。

图1. FNP递送平台示意图

依据上述设计思路，研究团队构建了具有不同封端基团、侧链长度以及聚合度的新PBAEs库，证明了上述三种策略的联合增强稳定性的可行性，还探索了其器官靶向的机制，肺内细胞递送的特异性以及质粒DNA递送的普适性。

图2. FNP体内递送效果及冻干后4℃长期稳定性

该论文题为“Helper-Polymer Based Five-Element Nanoparticles (FNPs) for Lung-Specific mRNA Delivery with Long-Term Stability after Lyophilization” 。李剑峰课题组2021级博士研究生曹燕以及2020级硕士研究生何宗兴为本文共同第一作者，李剑峰为本文通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.2c01784