（图片来源：Nat. Commun.）

β-酮酯的α-烷基化反应是构建C-C键的有效手段，其广泛的应用于有机合成中。而发展其立体选择反应仍然是一个重大的挑战，主要是由于产物容易在酸性或碱性条件下发生外消旋化。近些年，化学家们利用Tsuji–Trost类型的不对称烯丙基化反应来实现1,3-二羰基化合物的烷基化，但是其通常仅能实现单一立体中心的构建（Fig. 1a），且催化体系不能同时控制两个季碳中心的立体化学（Fig. 1b）。最近，日本名古屋大学Masato Kitamura和日本国家先进工业科学技术研究所Shinji Tanaka课题组发展了Ru/Pd协同催化体系，实现了α-非取代β-酮酯与烯丙基醇的不对称脱水缩合反应，以良好的区域选择性、对映选择性以及非对映选择性实现了具有两个连续手性中心的α-单取代产物合成（Fig. 1c）。

（图片来源：Nat. Commun.）

基于立体发散烯丙基化反应的二元手性催化体系（M¹XL¹和M²L²），作者提出了此转化的基本策略（Fig. 2）：首先，催化剂M¹XL¹活化β-酮酯1形成相应的金属烯醇中间体（M¹ enolate）。阴离子X作为Brønsted碱攫取β-酮酯1中的质子形成HX。催化剂M²L²活化烯丙基醇2形成π-烯丙基络合物（M² π-allyl）。由于烯丙醇与HX之间形成氢键后会活化C-O键，因此会促进其与M₂L₂的氧化加成过程，并伴随着水的释放。最后，金属烯醇中间体（M¹ enolate）与π-烯丙基络合物（M² π-allyl）反应得到烯丙基化产物3。由于M₁L₁和M₂L₂的不同手性环境可以区分金属烯醇中间体和π-烯丙基的对映面选择性。因此，对M₁XL₁和M₂L₂的选择至关重要。

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作者首先利用3-氧代丙酸叔丁酯1a和肉桂醇2a作为模板底物对反应进行探索（Table 1）。通过条件筛选，作者发现RuL²_R/PdL¹_R(OTf)（非匹配的催化体系）和RuL²_S/PdL¹_R(OTf) （匹配的催化体系）体系可以以良好的区域选择性、对映选择性以及非对映选择性实现α-单取代产物的合成。

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在得到最优条件后，作者对在PdL¹_R(OTf)/RuL²_S催化体系（匹配的催化体系）中β-酮酯1与肉桂醇2a反应时的底物兼容性进行探索（Table 2）。将1中羰基所连接的Me变化成H、Et、ⁱPr、CH₂OCH₃、Ph后均未对反应性和选择性产生影响（entries 1-4,6,7）。具有较大位阻的^tBu存在时会完全抑制反应（entry 5）。此外，无论缺电子苯环还是富电子苯环均可与此体系兼容（entries 8,9）。α-位Me或F取代的β-酮酯具有良好的兼容性，而α-位Bn取代的底物并没有反应活性（entries 10-12）。值得注意的是，环状酮酯底物也具有良好的反应性（entry 13）。

接下来，作者对烯丙基醇2的底物适用性进行探索（Table 2）。实验结果表明，将F、Me、OMe、Cl、CF₃等一系列取代基引入到肉桂醇苯环的邻、间、对位后均具有良好的兼容性（entries 14-24）。此外，将苯基替换成其它芳环也具有良好的反应性（entries 25-27）。值得注意的是，烷基取代的烯丙基醇参与反应时以中等的对映选择性（64:36 er）得到线性产物（entry 28）。

（图片来源：Nat. Commun.）

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在非匹配的催化体系（PdL¹_R(OTf)和RuL²_R）中（Table 3），乙基或苯基取代的β-酮酯与匹配的催化体系反应结果基本类似，但是异丙基取代的底物不能兼容（entries 1-4）。α-位F代的β-酮酯仍具有良好的兼容性（entry 5）。此外，烯丙基醇2的底物适用性与匹配的催化体系反应结果基本类似（entries 6-10）。

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接下来，作者提出了此反应可能的反应机理（Fig. 3）。首先，PdL¹_R(OTf)与底物1反应形成钯烯醇中间体（Pd enolate），且烯醇阴离子与钯金属中心以双齿模式配位。此外，反应中释放的TfOH会与RuL²_S结合来实现烯丙基醇的活化从而形成endo-π-烯丙基物种RuL²_SAll，并释放一分子水（RDACat机理）。最后，钯烯醇中间体进攻烯丙基物种得到目标产物3并再生PdL¹_R(OTf)和RuL²_S。值得注意的是，在π-烯丙基络合物RuL²_SAll的形成过程中，由于手性配体L²_S的存在，使得其可以选择性的以单一异构体形成RuL²_SAll络合物。此外，由于π-烯丙基上的取代基R²处于远离手性配体L²_S大位阻部分的位置，因此Ru占据了π-烯丙基配体的Si面（R² = Ph）（如RuL²_SAll所示）。在PdL¹_REN中，由于BINAP骨架上的两个苯基遮挡了平面烯醇化物的一侧，而羧酸盐上的叔丁基为了避免与BINAP的一个苯基的立体排斥作用而处于另一侧。由于两个苯基和一个叔丁基均占据了一定的空间，使得钯烯醇中间体只仅能从外部接近RuL²_SAll从而形成(R,S)-3作为主要的异构体。此外，反应中大位阻的叔丁基对非对映选择性至关重要，而当使用甲基代替叔丁基时，仅得到混合的非对映异构体（1:1）。值得注意的是，不论是在匹配或不匹配的催化体系中，π-烯丙基部分的对映面选择性几乎是完美的，且烯醇中间体的选择受到空间位阻的高度影响（Fig. 3a）。此外，Fig. 3b展示了匹配或非匹配催化体系的亲核进攻模型。模型表明亲核进攻过程由于BINAP (L1)的联萘骨架和Naph-diPIM-dioxo-ⁱPr (L2)的萘骨架的相对立体化学不同会产生exo和endo两种模式。

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对产物3中的羰基进行还原可以实现另一个立体中心的构建。如Fig. 4所示，通过非对映选择性还原过程可以控制三个相邻的手性碳中心。例如，在匹配的PdL¹_R(OTf)/RuL²_S体系中得到的产物(R,S)-syn-3aa可以被K-selectride（cond. A）还原得到产物syn, syn-4。且用Felkin-Ahn模型可以进一步解释非对映选择性的来源。此外，使用Luche还原（LaCl₃/NaBH₄）仍可以以较高的选择性实现syn, syn-4（93:7 dr）的合成。相反，当使用Zn(BH₄)₂（cond. B）还原(R,S)-syn-3aa时却得到另一种异构体anti, syn-4。而此还原过程可以通过Zimmerman–Traxler螯合模式进行解释。并且，利用上述方法还可以将(S,R)-syn-3aa分别还原(S,S,R)-syn, syn-4和(R,S,R)-anti, syn-4。此外，(R,R)-anti-3aa和(S,S)-anti-3aa也可以分别利用上述还原方法实现高对映选择性还原。总体来说，利用上述还原方法与发展的立体发散烯丙基化反应相结合，可以实现8种非对映异构体的合成。

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最后，作者应用发展出的方法实现了(+)-pancratistatin的形式合成，证明了此方法的实用性（Fig. 5）。首先，作者使用β-酮酯1n和烯丙基醇2q并利用发展出的催化方法（0.5 mol% PdL¹_R(OTf), RuL²_S, 1,4-dioxane, 25 °C, 48 h, > 99% yield (NMR), >99:1 er, 99:1 dr）和Luche还原一锅实现单一异构体5的合成（92%）。随后，5中的内烯部分可以通过与VO(acac)₂/TBHP反应，高区域选择性和非对映选择性实现环氧化产物6的合成（94%, 92:8 dr）。接下来，6的环氧部分通过区域选择性开环、亲核硒醇加成、硒醚的氧化以及β-消除过程得到烯丙基醇产物7。随后7利用Grubbs二代催化剂通过关环复分解反应以91%的产率得到邻二醇产物8。而8可以通过酯水解过程以接近定量产率得到相应的羧酸产物9。最后，9通过Curtius重排以92%的产率得到中间体10，并根据Hudlicky报道的过程即可实现(+)-pancratistatin的合成（J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10752）。虽然此合成方法在合成步数和总产率并不是最突出的，但其每一步的化学产率都很高。而当每种手性催化剂使用得当时，实现立体控制是很简单的。即通过改变催化剂的手性和试剂的种类，即可实现各种立体异构体的合成。此外，此方法还可以减少保护基的使用。