欢迎来到化学加！萃聚英才，共享化学！化学加，加您更精彩！客服热线：400-8383-509

专业的精细化工医药产业资源供需及整合平台

入驻智库 查百科 发布供需
化学加小程序二维码
全部
科研技术
名家名企
医药生物
广告公益
材料化工
科普日化
政策法规
公司新闻
  1. 首页
  2. 资讯

Angew：Bi(V)-介导吡啶酮的O-芳基化极性反转合成吡啶基醚

来源：化学加原创      2022-10-23
导读：近日，英国诺丁汉大学Liam T. Ball与美国科罗拉多州大学Robert S. Paton团队报道了一种2-/4-吡啶酮与芳基硼酸的O-选择性芳基化反应，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同时，该策略是对SNAr或交叉偶联常规方法的重要补充。此外，通过对Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的简明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，进一步证明了反应的实用性。计算研究表明，O-芳基化是通过5-元过渡态的协同方式进行。O-芳基化的动力学控制的区域选择性（与之前Bi(V)-介导吡啶酮的N-芳基化相反），主要归因于双环骨架施加的几何约束（geometric constraints）。文章链接DOI：10.1002/anie.202212873
图片1.png


（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）单元广泛存在于各种药物和农用化学品中，在过去十年中已批准的酪氨酸激酶抑制剂中有6种都含有2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）单元。目前，SNAr反应是合成芳氧基吡啶的一种成熟的方法，但存在反应条件苟刻以及底物仅限于对缺电子吡啶和富电子苯酚。虽然交叉偶联反应可进一步扩展底物的范围，但对于C-O偶联的研究却相对较少。并且SNAr和交叉偶联反应的区域选择性对于聚卤代吡啶（polyhalopyridines）是不可预测或不可控制的（Scheme 1A，left）。此外，吡啶酮的O-芳基化反应是另一种有效的策略（Scheme 1A，right）。然而，由于吡啶酮的双亲核性，导致O-和N-芳基化反应具有竞争性，从而使该方法具有挑战。
虽然化学家们已对吡啶酮的烷基化的区域选择性进行了深入的研究，但对于吡啶酮的芳基化仍有待进一步的探索。2-和4-吡啶酮的N-芳基化可使用基于I(III)-或Bi(V)-亲电芳基化试剂选择性地实现，通过与芳基卤化物、芳基硼酸或三芳基铋(III)试剂进行的铜催化偶联反应，或通过与适当活化芳基卤化物的SNAr反应。相比之下，O-芳基化反应的选择性则更具挑战（Scheme 1B）。例如，二芳基碘鎓盐或Chan-Lam偶联试剂通常获得N-芳基化的2-吡啶酮作为主要产物，只有当吡啶酮的6-位被取代时，才有利于O-芳基化反应。事实上，目前只有一种方法可用于2-吡啶酮的O-芳基化反应，该方法不具有6-取代基，但需高温（130-140 oC）。对于4-吡啶酮的O-选择性芳基化反应，仍有待进一步的研究。
近日，英国诺丁汉大学Liam T. Ball与美国科罗拉多州大学Robert S. Paton团队报道了一种砜桥联的双环促进的2-/4-吡啶酮与芳基硼酸的O-选择性芳基化反应，合成了一系列吡啶基醚衍生物（Scheme 1C）。同时，该反应具有底物范围广泛、区域选择性高、反应条件温和、原子经济性高等特点。
图片2.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2与2-吡啶酮作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：当以Selectfluor作为氧化剂，底物2先在MeCN溶剂中室温反应15 min。随后，以BzOH作为添加剂，上述的中间体可与2-吡啶酮在80 oC反应2 h，可以94%的收率得到产物4或以76%的收率得到产物5。
图片3.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有不同电性取代的2-吡啶酮与喹啉酮，均可与2-甲基-4-氟苯硼酸顺利反应，获得相应的产物4-14，收率为31-90%。其中，含有-NO2与-Cl取代的吡啶酮底物，收率偏低，如10和11。一系列邻位取代的苯硼酸、萘基硼酸以及吡啶硼酸，均可与2-吡啶酮顺利反应，获得相应的产物15-22，收率为63-88%。其次，一系列非邻位取代的苯硼酸与吡啶硼酸，也可与2-吡啶酮衍生物反应，获得相应的产物5和23-27，收率为54-83%。此外，4-吡啶酮衍生物也可与一系列邻位取代的苯硼酸反应，获得相应的产物28-34，收率为71-90%。4-吡啶酮衍生物还可与非邻位取代的苯硼酸反应，获得相应的产物35-39，收率为71-80%。
图片4.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对氧化和芳基化步骤进行了Robustness筛选（Scheme 3）。研究表明，伯胺在氧化与芳基化过程中均不相容。二级苄醇，可耐受氧化条件，但不耐受芳基化条件。这种反应性的差异可反映在每种情况下形成的Bi(V)中心的不同形态。同时，苯甲醛、酰胺和腈衍生物在氧化与芳基化过程均可兼容。
图片5.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，通过该策略可以56%的收率得到Ki6783（40）和以52%的收率得到卡博替尼（41，cabozantib）的核心骨架，避免了原始文献中连续的氯代脱氧化以及高温SNAr的过程。其次，通过该策略可以68%的收率得到除草剂氟吡酰草胺（42，picolinafen），避免了在苛刻条件下进行的SNAr醚化和酰胺化反应。此外，通过该策略可以52%的收率得到戈伐替尼（43，golvatinib）的核心骨架，避免了文献中的6步合成过程。
图片6.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对反应机理进行了相关的计算研究（Scheme 5）。首先，通过对比O-与N-芳基化的路径发现，在不可逆芳基化步骤中确定了区域选择性，并且O-芳基化在动力学上是有利的（Scheme 5A）。其次，通过对比3-和5-元O-芳基化过渡态发现，5-元过渡态有利于O-芳基化过程（Scheme 5B）。此外，使用简单的Bi(V)试剂进行O-与N-芳基化的对比发现，N-芳基化偏向于均配型Bi(V)试剂（Scheme 5C）。
图片7.png
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

英国诺丁汉大学Liam T. Ball与美国科罗拉多州大学Robert S. Paton团队报道了一种Bi(V)-介导2-/4-吡啶酮与芳基硼酸的O-选择性芳基化反应，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同时，该策略是对SNAr或交叉偶联常规方法的重要补充。此外，通过对Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的简明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，O-芳基化是通过5-元过渡态的协同方式进行。O-芳基化的区域选择性控制，主要归因于双环骨架施加的几何约束（geometric constraints）。



声明：化学加刊发或者转载此文只是出于传递、分享更多信息之目的，并不意味认同其观点或证实其描述。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 电话：18676881059，邮箱：gongjian@huaxuejia.cn

投稿合作邮箱：gongjian@huaxuejia.cn