图1 极性反转的1,5-加成反应

近年来，过渡金属催化的不对称η³-取代已经成为了构建手性片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕着该领域相继发展了一系列不对称催化转化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.; Nat. Synth. 2022, doi.org/10.1038/s44160-022-00176-4.)。在此基础上，该课题组进一步拓展相关的策略应用范围。不同于经典的亲核性1,6-共轭加成反应，不饱和羰基化合物的亲核1,5-共轭加成反应由于底物电性上的不匹配，需要克服巨大的反应能垒，因而一直被认为是不可行的过程。同时，反应还面临着多种竞争性的副反应，包括1,2-加成、1,4-加成和1,6-加成等。因此，如何实现区域选择性和立体选择性的1,5-加成反应是一个亟待解决的难题。何智涛课题组设想了一种钯氢催化的极性反转的策略，即通过钯氢催化剂和烯烃发生迁移插入，形成π-烯丙基钯中间体，并串联亲核试剂的烯丙基取代，从而有望实现该1,5-加成历程。

图2 底物范围

作者通过利用钯氢催化的1,5-共轭加成并结合分子间的 [3+2] 环化，能够高效地构建出一系列光学活性的多取代四氢呋喃环骨架。同时，通过发展钯/有机催化协同控制模式，实现了1,5-共轭加成/分子内 [3+2] 环化的串联历程，一步构建了手性的二氢呋喃环片段。课题组进一步利用非共轭的不饱和酯为底物，实现了迁移1,5-共轭加成反应，进一步证实了该策略的可行性和普适性。

上述工作主要由课题组王玉超、肖兆新、王淼等人共同完成。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、上海有机所以及中科院天然产物有机合成化学重点实验室的资助。