（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

五元杂芳烃和脂肪胺是药物、农用化学品和天然产物中最常见的亚结构。虽然钯催化的C-N交叉偶联反应是药物化学中最常用的转化之一，但很少有涉及五元杂芳基卤化物的偶联反应。值得注意的是，在药物和生物活性分子中发现的杂环化合物中，多杂原子五元杂芳烃和脂肪族二级胺占很大一部分，但它们之间的偶联反应却很少有相关的研究。前期，化学家们所报道的五元杂芳基卤化物与二级胺的偶联反应主要局限于小类特定底物（privileged substrates）（Scheme 1A）。除了少数例外，所研究的杂芳烃通常仅限于含有单个杂原子的芳烃（如噻吩、吲哚）或活化的2-卤代-1,3-唑，后者在体系无钯的情况下容易发生SNAr反应。同时，胺偶联试剂的范围也受到类似的限制。目前，化学家们使用弱碱实现了几种相对酸性的一级氮亲核试剂（如苯胺和酰胺）的偶联反应，但对于简单的脂肪胺，特别是α-支链或无环二级胺的偶联反应，却较少有相关的研究。因此，仍需开发一种更为通用的五元杂芳烃和二级胺的偶联策略（Scheme 1B）。对于五元杂芳基卤化物C-N偶联反应常存在如下的挑战：（1）C-N还原消除缓慢；（2）通过配位导致催化剂失活；（3）碱介导的分解（Scheme 1C）。前期，Buchwald课题组（J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 15027.）报道了一种GPhos负载的钯催化剂P1，可用于六元(杂)芳基卤化物与一级脂肪胺和苯胺的C-N偶联反应。近日，Buchwald课题组又报道了一种钯催化五元杂芳基卤化物与一级/二级胺的C-N交叉偶联反应，具有出色的官能团兼容性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-溴噻唑1a与哌啶2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以P1（0.75 mol%）作为催化剂，NaOTMS（1.05 eq.）作为碱，在THF溶剂中50 oC反应3 h，可以99%的收率得到产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，通过对碱介导4-溴噻唑（1a）的分解研究表明，碱介导1a的分解与较低反应收率之间的关系，与底物分解有助于催化剂失活的假设一致（Figure 1A）。同时，在Pd-GPhos和NaOTMS体系中，作者还研究了杂芳烃添加剂（4a-4g）对溴苯（1b）和吗啉（2b）交叉偶联抑制作用的影响（Figure 1B）。研究表明，使用基于GPhos和RuPhos的催化剂，NaOt-Bu或NaOTMS作为碱时，均以良好的收率促进1b与2b的偶联。当不使用P1或NaOTMS时，非Lewis碱性添加剂（4a-4c）几乎没有抑制反应，而碱性含氮添加剂（4d-4g）可完全抑制反应。相反，当使用最佳Pd-GPhos/NaOTMS体系时，几乎所有杂芳烃添加剂对于反应几乎没有影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。研究表明，一系列噻唑、异噻唑、噁唑、咪唑、三氮唑、吡唑、吲唑、咪唑并吡嗪、氮杂吲哚、吡咯、噻吩、呋喃衍生物，均可与一级/二级胺顺利反应，获得相应的产物3c-3z，收率为80-98%。值得注意的是，该反应具有良好的官能团兼容性，一系列活性的基团均与体系兼容，如烷氧羰基、乙酰基、羟基等。同时，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化，如抗抑郁药阿莫沙平（2f，收率为83%）、抗糖尿病西他列汀（2d，收率为83%）、抗抑郁药物度洛西汀（2y，收率为95%）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者进一步将底物的范围扩展至更为复杂的五元杂芳基卤化物和脂肪二级胺（Figure 3）。具有空间位阻的α-支链环状和无环二级胺，均可与密集官能团化的芳基卤化物顺利反应，获得相应的产物3ee、3ff和3hh，收率为60-82%。值得注意的是，由于使用NaOTMS，一些亲电基团（烷氧基亚氨酸酯2bb、腈2dd、烷氧羰基1gg）和酸性二级酰胺（1dd、2gg）在反应过程中均可保留。此外，通过几种复杂的杂芳基卤化物和胺的偶联反应合成了3aa、3cc、3dd和3gg（这些化合物以前无法通过其他方法获得），进一步证明了Pd-GPhos/NaOTMS体系的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald课题组报道了一种钯催化五元杂芳基卤化物与一级/二级胺的C-N交叉偶联反应，具有出色的官能团兼容性。同时，使用Pd-GPhos/NaOTMS催化体系，可实现密集功能化的药物分子和复杂的药物砌块的有效偶联。鉴于Pd-GPhos/NaOTMS催化体系能够应用于多种具有挑战性底物的C-N偶联反应中，预计该策略还可实现其它以前无法实现的胺化反应，从而加快新药物和农用化学品的发现。

文献详情：

Elaine C. Reichert, Kaibo Feng, Aaron C. Sather, Stephen L. Buchwald*. Pd-Catalyzed Amination of Base-Sensitive Five-Membered Heteroaryl Halides with Aliphatic Amines. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c13520