（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

含有桥接三环骨架的倍半萜烯天然产物具有广泛的功能性和抗菌、抗病毒生物活性（Scheme 1A）。因此，发展其高效合成方法受到了化学家们的广泛关注。例如，Shibata课题组发展了铑催化1,5-二烯炔的对映选择性分子内(2+2+2)环加成反应实现了桥接三环骨架的的构建（Scheme 1B）。尽管反应实现了良好的对映选择性控制，但是反应结果取决于烯烃端位的取代基性质。此外，其仅报道了一例碳桥联的底物参与反应，这限制了其在重要的倍半萜烯天然产物合成中的应用。近些年，P. Andrew Evans课题组报道了一系列铑催化ACPs（alkylidenecyclopropanes）连接的炔烃或联烯的半分子间[(3+2)+2]碳环化反应，实现了多种双环产物的合成（Scheme 1C）。其中，非手性的ACP（R1 = H）作为形式上的三碳炔烃等价物提供了出色的非对映选择性控制。然而，在连接的ACP上引入立体中心（e.g., R1 = Me）会导致很差的非对映控制，更重要的是该过程甚至不适用于活化的外源烯烃（Scheme 1C）。最近，加拿大女王大学P. Andrew Evans课题组报道了铑催化ACP连接的1,4-二烯烃1的非对映选择性分子内(3+2+2)碳环化反应，实现了一系列桥接三环骨架2的合成。此外，当使用ACP连接的1,5-二烯烃反应时，还可以得到桥接三环骨架3（Scheme 1D）。值得注意的是，此转化在非对映选择性转化方面展现了突出的优势，以此为关键策略，还可实现倍半萜烯类天然产物(+)-Zizaene的不对称全合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择ACP 1a作为模板底物对此铑催化的(3+2+2)碳环化反应进行探索（Table 1）。通过一系列反条件筛选，作者发现当使用1a (1 equiv), 5 mol % [Rh(COD)Cl]2, 20 mol% PPh3, 在p-xylene (0.05 M)中，120 °C反应可以以92%的产率, 良好的非对映选择性（dr ≥19:1）得到(3+2+2)碳环化产物2a（Table 1, entry 3）。此外，当使用20 mol% P(OPh)3作配体时，仍可以以91%的产率得到2a（dr ≥19:1）（Table 1, entry 10）。由此表明反应的决速步不受配体性质的影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明不同取代的氮桥连、碳桥连以及氧桥连的1,4-二烯烃底物均可兼容，以70-95%的产率得到相应的三环产物2a-2i。此外，该转化还兼容额外引入的角甲基，使中间体具有三个新的季碳中心，并得到相应的产物2j-2o （52-83%）。遗憾的是，含有角甲基的氧桥连的底物在反应中会发生降解从而得到复杂的混合物。而对于ACP连接的1,5-二烯烃同样可以顺利经历此分子内碳环化过程，以41-88%的产率得到相应的三环产物3p-3t, 3v-3x。遗憾的是，可能是由于立体位阻的影响，芳基取代的氧桥连底物仅仅得到了痕量产物3u。整体来讲，此转化提供了一种简便的方法，在一次操作中高非对映选择性的实现了含有多达3个立体中心的桥接三环骨架的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 2）。首先，ACP 1与Rh(I)发生氧化加成得到四元环Rh(III)中间体A。随后，A经历重排得到的Rh(III) TMM（trimethylenemethane）络合物与1,1-二取代烯烃的近端配位得到中间体B。接下来，TMM络合物经历1,2-插入得到烯丙基金属环中间体C。另一个端烯配位促使发生2,1-插入到更具亲核性的Rh-C键得到中间体D。最后，D通过C(sp3)-Rh-allyl还原消除得到三环产物2或3并再生Rh(I)催化剂。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Zizaene-类型的天然产物对香料类产品非常重要，其三环[6.2.1.01,5]十一烷骨架的合成由于具有很大的挑战而引起了合成化学家们的极大关注。因此，为了进一步探索铑催化(3+2+2)碳环化反应的应用价值，作者利用其作为关键步骤，首次实现了(+)-zizaene 12的不对称全合成（Scheme 3）。实现这一过程的关键是如何控制环加成反应中四个立体中心的相对构型。首先，作者利用商业可得的(S)-(−)-citronellal 4通过二溴化（90%）和消除（74%）以良好的产率实现烯炔5的合成。随后，5中的烯烃经历臭氧化以67%的产率得到醛6，并通过Wittig烯烃化得到ACP 7（78%）。接下来，7通过铟介导端炔的烯丙基化反应以84%的产率得到8。而利用8通过作者发展的碳环化反应与环外烯烃的氧化断裂过程串联以51%的产率，良好的非对映选择性（dr≥19:1）实现酮9的克级规模合成。接着，作者利用9通过Eschenmoser亚甲基化与还原烷基化实现了具有挑战性含有偕二甲基酮骨架的分子11的合成。最后，11通过一步Peterson烯烃化反应以54%的产率实现了(+)-zizaene 12的合成。至此，作者利用商业可得的起始原料通过10步实现了(+)-zizaene 12的全合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

P. Andrew Evans课题组报道了铑催化ACP连接的1,4-二烯烃或1,5-二烯烃的分子内(3+2+2)碳环化反应，实现了一系列桥接三环骨架的合成。此转化底物适用性广泛，为构建具有多于三个季碳中心的桥接三环化合物提供了一种新的途径。值得注意的是，作者利用简单易得的起始原料，通过10步合成即实现了倍半萜烯类天然产物(+)-Zizaene的不对称全合成，证明了此转化的实用价值。

文献详情：

Yu Zhu, Jie Zheng, P. Andrew Evans*, Intramolecular Rhodium-Catalyzed [(3+2+2)] Carbocyclization Reactions with Dienylidenecyclopropanes: A Concise and Stereoselective Total Synthesis of the Sesquiterpene (+)-Zizaene. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c10923