2月份，宣布抗肿瘤药品（EZH2抑制剂）项目成功license-out，受让方将向恒瑞医药支付1100万美元的首付款。新药“出海”和董事会换届背后，似乎都释放出恒瑞医药阵痛期即将过去的信号。2月15日，渤健通知诺诚健华，为终止（to terminate for convenience）双方就诺诚健华的明星产品BTK抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可。恒瑞的出海以及诺诚健华权益被退，这些热闹的出海给国内biotech的发展带来什么启示？

对于中国创新药企业而言，创新药出海通常有两种模式，自建队伍推进临床研究和商业化，即自营模式；或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司，并获得里程碑付款（包含upfront和milestone pay）和一定比例的销售分成，即BD模式。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险，通常把BD合作首付款金额作为排序的重要依据。

表1 恒瑞医药Lisence out 项目一览

在此之前，恒瑞的几个出海项目分别有SHR0302、SHR1459、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗、吡咯替尼以及SHR1701。其中卡瑞丽珠单抗是在恒瑞医药与Incyte合作开发PD-1抗体协议终止后的再次海外授权。恒瑞的转型很急迫并且迅速。

表2 美股由Biotech成功转型Biopharma的五家代表企业

而恒瑞的微创新模式一直引发一些争议，网络上关于这类的帖子也非常多，例如图1中，恒瑞研发的达尔西利与辉瑞的原研哌柏西利相比，只有红色部分的不同。ADC管线中的分子与第一三共的原研分子相比也仅有环丙基的不同。PROTAC分子与ARV471相比也仅多了一个二氧并环。新药研发本就是九死一生，投入巨大，回报漫长，结构上的细微改变，反映在化合物的性质上很可能是千差万别。如果结构上的微创新能够在临床数据上得到更优的体现，也不失为一个结构修饰的好办法。国外大公司也做微创新，核心还是在于能否实现未被满足的临床价值。例如，武田公司开发的Mobocertinib (TAK-788) 是一种口服有效并且不可逆的EGFR/HER2抑制剂。Mobocertinib能选择性地(相较于野生型EGFR)抑制含有EGFRex20ins的致癌突变体。

图1 结构对比

EGFR 20号外显子插入突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突变。对比常见EGFR突变，EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差，5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主，缺乏有效靶向治疗方案。根据一项真实世界数据，在缺乏针对性有效治疗情况下，晚期EGFR20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率（ORR）低于10%，PFS仅为3.7个月，OS仅为13.6个月。Mobocertinib获批，是基于1/2期临床试验的疗效和安全性结果，研究在全球范围内纳入114例既往接受过铂类化疗的患者。经独立审查委员会（IRC）评估，患者总缓解率（ORR）达到28%，研究者（INV）评估的ORR达到35%。疾病控制率（DCR）高达78%，IRC评估的中位缓解持续时间（mDoR）延长至15.8个月。患者中位无进展生存期（mPFS）提高到7.3个月，患者中位总生存期（mOS）突破至20.2个月。武田的Mobocertinib也是微创新，其结构也仅比AZ的奥希替尼多了一个酯基，但是却能在临床上使病人获益，患者总生存期由13.6个月突破到20.2个月。

医改逐渐步入深水区，政策倒逼企业创新转型。自2012年国务院发布“国家药品安全十二五规划”以来，医改推进和药政发布围绕审批端和支付端两条主线开展。审批端宽进严出，注重药物质量和临床价值；支付端鼓励创新，医保费用“腾笼换鸟”。政策也一直在逼迫仿制药企业转型，所有的药企都知道创新是唯一的出路。但是应该如何创新，多大程度的创新，才能平衡药企高投入、高研发与企业的生存。以历史为镜，美国biotech是如何破局而成长为Biopharma的呢？

美国Biotech行业从上世纪八十年代开始发展，经历四十余年发展，已有不少早期的Biotech成功转型Biopharma。现在仍有一些实力不俗的biotech在不断引领着国内企业创新，如mirati、blueprint、LOXO等公司。Biotech属于“高风险、高收益”的赛道，优质的Biotech公司能够为投资人带来显著的超额回报。国内Biotech尚处于发展初期，绝大部分企业将转型Biopharma作为未来发展目标，也有部分企业以把项目做到临床卖出为终点，集中于临床前开发，临床和上市后的销售寻求合作，未来Biotech也有可能进一步细分。

安进：公司在90年代依靠两款重磅产品实现了快速发展，2000年后公司拥有充裕现金，开始通过并购来快速扩充管线资产。公司已有20余款产品上市，收入来源更加多样化，能更好地应对单一产品价格下行及生命周期缩短的压力。公司2021年获批的KRAS G12C 抑制剂以及TSLP单抗有望成为新的重要驱动力，同时公司在研管线中也有多个潜力品种处于临床后期，包括OX40单抗、FGFR2b单抗等。

表3 KRAS G12C 药物在中国的进展

吉利德：公司创立之初将研发重点聚焦在抗病毒新药，在抗病毒领域创造了多项全球第一，成为全球抗病毒药物龙头。此外，公司的快速发展离不开大胆且成功的并购，2012年以110亿美元收购Pharmasset获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为全球制药巨头。发展至今，公司持续深耕抗病毒领域的同时也在积极布局抗肿瘤领域，以打造第二增长曲线，公司计划到2030年肿瘤领域的收入将占公司总收入的三分之一。图2中列出了吉利德历年上市的抗病毒产品。

图2 吉利德历年上市的抗病毒产品

渤健：公司专注于神经科学，早期依靠对外转让专利维持公司运转。公司依靠重组人干扰素、那他珠单抗、富马酸二甲酯多款产品奠定了在多发性硬化症（MS）领域的领先地位。神经科学领域新药研发难度大，公司深耕多年，在研管线不乏变革性疗法，包括阿尔兹海默病（AD）新药Lecanemab、抗抑郁新药Zuranolone、渐冻症新药Tofersen等，公司有望迈入全新发展阶段。

再生元：公司属于技术平台型公司，强大的技术平台，使得公司相较于其他公司的研发效率更高、研发成本更低，外部企业积极寻求与之合作，公司也得以在长期没有产品销售的情况下独立自主发展。公司短期内预计会有多款产品递交BLA，包括8mg阿柏西普、C5单抗、CD20/CD3双抗、BCMA/CD3双抗。依托再生元遗传学研究中心，公司也在积极和初创biotech合作，布局下一代技术平台。

福泰制药：10亿美元分子的原型公司，有较强的基础研发能力，2011年以前公司的主要收入来自于研发合作费用。公司早期研发项目主要为抗病毒药物，在未取得领先优势后选择差异化竞争路线，成为罕见病囊性纤维化（CF）治疗领域的开荒者。公司坚持差异化发展，寻求带来变革性治疗方案，目前还布局了镰状细胞病、β-地中海贫血、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1介导的肾病等罕见病。

总结

复盘5家美股头部Biopharma的发展历程，有潜力成功转型Biopharma的Biotech具备以下几个特征：

一、管理团队拥有多元化人才，不仅要有出色的科学家，还要有优秀的职业经理人；这就要求在前端能找到有价值的靶点，后端能够落地，为企业创造价值；

二、在拥有自身造血能力之前，有能力持续获得外部资金以维持公司发展。创新药研发周期长，上述5家企业从成立到首款产品获批上市平均10年以上，实现稳定盈利甚至需要20年以上，在此期间需要源源不断的资本活水来维持高额的研发投入，企业可通过对外融资、对外许可、对外合作等方式来获取资金；

三、重视源头创新，解决重大未被满足需求，“重磅炸弹”级药物能够让Biotech加速向Biopharma转型；

四、善于借助外部研发力量，成功的交易和并购可弥补自身不足，为可持续发展提供保障。

参考文献：

1.西部证券, 拐点将至，创新引领，布局海外，转型再出发.2022年, 11月3号.

2.兴业证券, 美国biopharma成长启示录.2023年1月1日.

3.智慧芽新药情报库.

来源：智慧芽新药科讯