近年来，苏州大学药学院张士磊/胡延维课题组一直致力于氢化钠的新反应活性研究，并应用于药物化学和药物合成工艺开发中。最近课题组陆续报道了在钯催化下，氢化钠作为还原剂的系列还原反应：脱除苄基和烯丙基（ACS Catal., 2018, 8, 3016-3020）；还原缺电子烯（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1554-1558）；氢化脱卤（Org. Chem. Front. 2021, 8, 4685-4692）；脱除磺酰基（Tetrahedron Lett. 2020, 61, 152442）；还原氮杂芳环（Synthesis, 2023, 55, 1451-1459）。在上述研究基础上，该团队与美国亚利桑那大学王卫教授、北京大学余志祥教授团队合作，在Cell出版社的化学领域顶级期刊Chem上在线发表了题为“Direct insertion into the C–C bond of unactivated ketones with NaH-mediated aryne chemistry”的研究论文。苏州大学药学院为本论文第一完成单位，苏州大学药学院张士磊教授、亚利桑那大学王卫教授和北京大学余志祥教授为共同通讯作者。

长期以来，NaH一直作为拔氢试剂广为使用，此处发现氢负离子通过“亲碘”作用和邻二碘苯进行金属-卤素交换产生苯基负离子，进一步脱除另一个碘产生苯炔。本报道中的邻二碘苯/NaH苯炔体系，使用的原料都是商品化的便宜试剂。因为NaH在溶剂中的不溶性，邻二碘苯只能在固液界面和NaH作用，苯炔缓慢持久的产生，利于后续的反应；NaH造成的特殊碱性环境和它的弱亲核性，使得此苯炔系统不同于以往的经典方法，更易产生新反应活性、得到新产物。

图1. 芳炔产生方法、芳炔对各种酮的插入反应

基于这种新的苯炔产生方法，发现可以实现对非活化酮的C-C σ-键插入反应（图1d），实现了以往经典苯炔化学不能实现的挑战性反应。本方法具有非常广泛的底物范围和官能团兼容性，在最优条件下，扩展合成了110多个产物（图2）。

图2. 反应底物扩展-芳基烷基酮

北大余志祥教授课题组对该反应的历程进行了深入的理论计算研究（图3），在过渡态TS1中，两个碘原子和Na离子络合，同时带动氢负离子和其中一个碘作用，形成一个络合网络。该过渡态TS1的形成，仅需要8.1 kcal/mol的活化能垒。后续脱除NaI并产生苯炔，放热3.5 kal/mol。因此，苯炔的形成在室温下就可以进行。相比之下，NaH进攻孤立的碘苯，能垒高达32.9 kcal/mol，在普通条件下难以实现。

图3. DFT计算

论文信息：

Fan Luo, Chen-Long Li, Peng Ji, Yuxin Zhou, Jingjing Gui, Lingyun Chen, Yuejia Yin, Xinyu Zhang, Yanwei Hu, Xiaobei Chen, Xuejun Liu, Xiaodong Chen, Zhi-Xiang Yu*, Wei Wang*, and Shi-Lei Zhang*. Direct Insertion into C-C Bond of Unactivated Ketones Enabled by NaH-mediated Aryne Chemistry. Chem, 2023, https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(23)00264-4