（图片来源：Nat. Chem.）

众所周知，臭氧(O₃)可以吸收平流层中的有害紫外线，是人类目前已知最强的氧化剂之一。目前，O₃已在工业中得到了广泛的使用，包括合成活性药物以及作为消毒剂和除臭剂来使用。在有机化学中，O₃主要应用于臭氧分解反应，其可以有效的将石油原料中的烯烃转化为生物相关的羰基化合物及其前体（Fig. 1a）。由Schreiber等人发展的在C-C键裂解后使用添加剂的策略扩展了臭氧分解反应的应用范围，可以高效实现缩醛、酯类等化合物的合成（Fig. 1b）。虽然烯烃中的C-C键断裂是臭氧分解中较为常见的反应过程，且已得到了证实。但通过化学键的构建来提高分子的复杂性是现代合成的目标。在此背景下，利用O₃作为反应试剂，在实现烯烃中的每个碳氧化而不发生C-C断裂的反应过程则更有意义，因为它仅使用臭氧和电即可实现可持续的氧化过程（Fig. 1c）。而烯烃在经历臭氧化后得到的POZ中间体，则为探索在不发生C-C裂解的条件下实现C-O键的形成提供了可能性。最近，美国德州农工大学Andy A. Thomas发展了安全、绿色的烯烃顺式双羟基化反应，其使用烯烃与O₃形成的POZ中间体被亲核试剂捕获从而得到双羟化产物。此外，作者证实了此方法在使用连续流反应器时可以消除过氧化物的积累并可以应用到药学相关小分子的合成中（Fig. 1d）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先对POZs中间体的反应活性进行了探索（Fig. 2）。作者分别利用反式烯烃（反-4-辛烯）、端烯（1-辛烯）以及顺式烯烃（顺-4-辛烯）在CF₂Cl₂中，低温下的臭氧化得到了POZs 1-3，并利用低温核磁（-130 ^oC）对其进行监测（Fig. 2a）。此外，作者将温度升至-80 ^oC对POZs 1-3的以及动力学数据进行考察，实验结果得出POZs在合成有用温度下的寿命是有限的（Fig. 2b）。

（图片来源：Nat. Chem.）

在对POZs的热稳定性有了更好的了解后，作者对它们的化学反应性进行了考察（Table 1）。作者设想POZs是否会在C-C裂解前被亲核试剂在O-O键处捕获。当使用烯烃 (0.50 mmol, 1.0 equiv.) 溶解在乙醚(5 ml) 中 ，冷却至-116 °C 与O₃反应，随后加入i-PrMgBr(2.50 mmol, 5.0 equiv.)，并用水淬灭可以以中等至良好的产率（31-83%）得到相应的双羟化产物。此转化对反式烯烃（3-6）、顺式烯烃（7-11）以及端烯（12-16）均可兼容。值得注意的是，对于药物相关的乙二醇类化合物，如祛痰药愈创甘油醚(Guaifenesin) 1和治疗多发性硬化症药物Ponesimod前体2均可利用此策略实现合成，产率分别为65%和63%。

（图片来源：Nat. Chem.）

虽然臭氧分解广泛适用于醛、酮、酯、缩醛和乙二醇的合成，但除非该反应能够在流动化学中实现，否则实现其大规模合成是较为困难的。流动化学通常是在高温下来实现活性中间体的转化，因此作者设想是否可以通过设计一个连续流反应器在-78 ^oC来捕获的POZs，从而有效的消除过氧化物的积累。此外，通过精确控制溶液的停留时间则还可以避免在连续流动中形成过氧化物。作者首先制备了O₃的乙醚溶液，以便控制O₃剂量。这样可以在均相溶液中形成POZs，随后被i-PrMgBr捕获（Fig. 3a）。随后，作者选择Guaifenesin 1作为模板化合物进行尝试。基于上述机理分析，作者对流动反应器的反应条件通过少量实验进行了快速优化，在1.54 g h⁻¹下以65%的产率得到了Guaifenesin 1。此外，在1.7 g h⁻¹下可以以51%的产率得到2（Fig. 3b）。值得注意的是，顺式环辛烯可以利用作者发展的流动化学策略以63%的产率得到9（1.3 g h⁻¹）。上述实验结果均表明POZs可以作为有效的合成前体来实现C-O键的构建。

（图片来源：Nat. Chem.）

美国德州农工大学Andy A. Thomas课题组报道了利用高活性的POZs作为中间体，安全、绿色的实现了烯烃的顺式双羟基化反应。虽然O₃和格氏试剂在合成中均被认为是苛刻的反应试剂，但在此体系中连有不同亲核性以及亲电性官能团的烯烃底物均可兼容，证明了此转化的实用性。更重要的是，作者利用此方法在连续流反应器中实现了一系列药学相关小分子的合成，从而可以有效消除过氧化物的积累。