用硫来代替氧是药物化学家用来改善含磷分子生物物理性质的一种强有力策略。这种所谓的“硫效应”已在寡核苷酸治疗中得到了临床证实（Figure 1A, left）。尽管这种策略在寡核苷酸领域具有一定的优势，但在药物化学的其他领域，实现有机膦化合物的单原子取代尚未得到充分的探索。已有研究表明，磷酸酯可以作为其它官能团（如酰胺、亚砜、砜以及硫化物等）的模拟物来使用。原则上，将硫等排体效应应用于此类化合物可以获得具有潜在目标性质的目标化合物（Figure 1A, right）。虽然将磷酸酯的氧原子被硫原子取代可以增强分子的药理学性质，但它通常是以牺牲新立体中心的结构复杂性为代价的。针对这一挑战，最近化学家们发展了一种实用的解决方案，即使用基于P(V)的柠檬烯衍生试剂来立体选择性的实现硫代膦酰骨架的引入（Figure 1B）。然而，此试剂的反应性完全基于2e-过程，因此仅限于与经典的亲核试剂（如醇、胺、有机金属试剂、磷酸酯等）反应。与高立体控制的碳自由基化学的快速发展不同的是，类似的P-中心自由基的相关研究却很少。目前的方法主要是基于SET, HAT或SH2机理，且经常需要使用有毒试剂（如Se）或具有较差的化学选择性。最近，美国斯克里普斯研究所Phil S. Baran课题组发展了首例利用柠檬烯衍生的手性硫代磷酸酯试剂，高立体选择性的实现了P(V)-自由基氢-膦化反应，实现了C-P键的构建并合成了一系列硫代膦酰化产物。反应经历单电子过程，由AIBN产生碳自由基后得到硅自由基和P(V)-自由基，并经历自由基加成，由此完成了手性转移（Figure 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通过初步尝试得出硫代磷酸酯试剂1与二烷基硒磷化物具有类似的反应性，可以与硅中心自由基经历自由基取代得到P-中心自由基，并与烯烃2发生自由基加成得到氢-膦化产物3（53%，d.r. = 10:1）（Figure 2A）。随后，作者通过一系列条件筛选得出当使用P(V)试剂(-)-6(2.0 equiv)，AIBN (0.3 equiv)，TTMSS (2.0 equiv)，在DCE中50 oC反应可以以78%的分离产率和> 20:1的d.r.得到目标氢-膦化产物。控制实验表明溶剂DCE和50 oC的反应温度对转化的非对映选择性和可重复性至关重要。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Figure 3）。实验结果表明此转化对于一系列不同取代的非活化烯烃具有良好的兼容性，以30-97%的产率得到相应的氢-膦化产物8-33。值得注意的是，反应对频哪醇硼酯、卤素、杂环、醛基、羟基、酮、酯、酰胺、氰基、硅醚、磺酰胺、羧基等一系列官能团均具有良好的兼容性。此外，此体系对一系列复杂生物活性分子，如tyrosine (34)、nucleotides (35)、imbruvica (36)、indomethacin (37)和dehydrocholic acid (38)等仍具有良好的普适性，以56-91%的产率得到相应的氢-膦化产物34-38，证明了此转化的实用性。接下来，作者还尝试了利用此策略实现炔烃的氢-膦化反应。实验结果表明非活化的炔烃和芳基取代的炔烃均可实现转化，以45-69%的产率得到含有C(sp2)-P键的烯基膦产物39-43。反应中非活化炔烃倾向于生成E、Z-异构体混合物，而芳基取代的炔烃则倾向于形成Z-异构体。值得注意的是，BCP（bicyclo[1.1.1]pentanes）和DBAD（di-tertbutyl azodicarboxylate）也可顺利参与转化，分别以44%和47%的产率得到相应的产物44和45（P-N键形成）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（Figure 4A）。自由基捕获实验和自由基钟实验均表明反应涉及自由基中间体。基于上述实验观察，作者提出了此转化可能的反应机理：AIBN经历热裂解以及HAT（hydrogen atom transfer）形成硅自由基。随后在P(V)-试剂的离去基上通过均裂取代引发自由基链式反应形成P-自由基。接着，P-自由基与烯烃经历自由基加成形成碳自由基中间体并通过HAT再生硅自由基。为了进一步理解该转化的高非对映选择性，作者进行了DFT计算（Figure 4B）。计算结果表明P-中心自由基的差向异构化能垒非常高，约为25 kcal/mol，由此解释了该反应的立体选择性结果。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探索了利用合成的氢-膦化产物通过与一系列亲核试剂进行2e-偶联（Figure 5）。例如，产物可以与氧亲核试剂反应，其中柠檬烯衍生骨架中的手性信息可以用来实现高立体选择性的进一步官能团化，从而得到在药物化学中具有潜在的应用前景的硫代膦酸酯衍生物50-54（55-92%）（Figure 5A）。此外，产物还可以与不同的有机金属试剂偶联形成新的P-C(sp) (55), P-C(sp3) (56), P-C(sp2) (57), 和P-N键 (58-60) （Figure 5B）。为了探索合成的膦酸酯在药物发现中的生物电子等排体性质，作者在合成61和62时引入了蛋白质降解领域常用的核心骨架—取代的异吲哚酮Cereblon E3。与61相似的是，其类似物(RP)-62和(SP)-62具有相似的ADME特征和较高的EPSA（experimental polar surface areas）。在pH = 5时的动力学溶解度大于180 μM，渗透性低，稳定性中等（Figure 5C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Phil S. Baran课题组利用简单易得的柠檬烯衍生试剂，高立体选择性的实现了P(V)自由基氢-膦化反应，合成了一系列硫代膦酰化产物。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容一系列生物活性分子。机理研究表明该反应经历了单电子过程。该转化首次将柑橘植物工业副产物柠檬烯应用到自由基化学中，为分子合成和药物发现拓展了新的空间。

文献详情：

Molhm Nassir, Michał Ociepa, Hai-Jun Zhang, Lauren N. Grant, Bryan J. Simmons, Martins S. Oderinde, Yu Kawamata, Anthony N. Cauley, Michael A. Schmidt, Martin D. Eastgate, Phil S. Baran*. Stereocontrolled Radical Thiophosphorylation. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05655.