JACS：6−7−5 Hamigeran天然产物的简洁全合成

来源：化学加原创 2023-08-28

导读：近日，代明骥教授（普渡大学Purdue University；埃默里大学 Emory University）课题组实现了四种具有6−7−5三环骨架的hamigeran天然产物的全合成。关键策略包括：钯催化分子内环丙醇的开环偶联反应实现了中心七元环骨架的构建，使用包括具有挑战性的芳环C-H氧化等一系列氧化反应实现了周围官能团的引入。利用该策略，作者实现了hamigeran C (14 步), debromohamigeran I (12 步)和 hamigeran I (13 步)的首次全合成。此外，作者还利用13步实现了hamigeran G的合成，这与之前报道的24步合成路径相比大大缩短了合成过程。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c06031。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

Hamigeran天然产物是一类具有多样化学结构和显著生物活性的二萜类化合物。2000年，Cambie课题组首次在新西兰海岸附近的海绵中发现了它们。到目前为止，化学家们已分离出30多个hamigeran家族成员并进行了表征。在结构上，它们大多具有6−6−5 （hamigerane, 1, Figure 1A）或6−7−5 （isohamigerane, 2-8）三环碳骨架结构，并且展示出广泛的生物活性。利用生物合成方法，hamigerans可以利用9, GGPP（geranyl geranyl pyrophosphate）作为起始原料，通过C-H氧化和环化形成中间体12。随后通过酶催化移除OPP（pyrophosphate）并通过1,2-氢迁移得到Hamigerans。此外，通过1,2-烷基迁移和扩环还可以实现isohamigeranes的合成（Figure 1B）。目前大多数报道的hamigeran化学全合成过程均集中在具有6−6−5三环碳骨架的天然产物上，而对于更具挑战性的具有6−7−5三环碳骨架的hamigerans的全合成报道则不多（Figure 1C）。最近，代明骥课题组分别利用14步，12步和13步实现了hamigeran C, debromohamigeran I和hamigeran I的首次全合成。此外，作者还仅利用13步实现了hamigeran G的全合成（Figure 1D）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用25和26作为起始原料，分别通过Suzuki反应−内酯化和HAT 还原得到产物27（65%）。随后通过Corey改良的Kulinkovich 环丙醇合成反应（TiCl(Oi-Pr)₃, EtMgBr）以及与PhNTf₂反应以66%的产率得到产物34。接下来，作者尝试利用Jin Kun Cha课题组（Org. Lett. 2015, 17, 5820）发展的钯催化环丙醇的开环偶联反应来构建中心七元环。然而，其发展的最优反应条件并不能实现七元环骨架的构建。随后作者通过进一步筛选发现碱的选择对此转化至关重要。当使用KHCO₃（3.2 当量）作碱时，可以以79%的产率得到七元环产物35。而35通过与KOt-Bu和碘甲烷反应以77%的产率得到甲基化产物31。接下来，作者利用Tomkinson试剂与31反应以43%的产率得到目标C-H氧化产物38以及区域选择性副产物37（31%）。这两个区域异构体可以分离，且副产物37可以通过水解、三氟甲磺酰化、钯催化的还原反应三步，以73%的产率再次转化为31。

在得到了38后，作者继续探索七元环的其它氧官能团的引入。38与39反应，利用Mukaiyama策略一步即可以63%的产率实现烯酮40的合成。此外，38还可以通过Sharpless硒亚砜消除得到40（2步86%）。随后，40通过立体选择性还原（DIBAL-H）以及乙酰化（Ac₂O）以83%的产率得到41，并通过RuCl₃和oxone的进一步氧化以68%的产率得到α-羟基酮产物42。而42则可以作为关键中间体分别实现一系列hamigeran天然产物的合成。首先，42利用DBU促进的β-乙酰基消除以及水解可以以84%的产率得到43，并通过溴化以78%的产率的到hamigeran G（5）的合成。利用此策略可以13步实现hamigeran G的合成，这与文献报道的24步合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9942）相比大大缩短了合成步骤。随后，作者使用关键中间体42通过双乙酰基水解以45%的产率得到debromohamigeran I (6)，其可以进一步通过溴化以72%的产率得到hamigeran I (7)。至此，作者分别通过12步和13步实现了debromohamigeran I和hamigeran I的合成。接下来，作者使用42通过Dess-Martin氧化（92%）以及选择性的乙酰基水解以98%的产率得到hamigeran C (2)，通过14步实现了hamigeran C的合成。除此之外，作者还利用25通过Suzuki反应（99%）、酯的水解、缩合（46%；44%）、脱苄基和环化实现了三环内酯50的两种对映异构体(R)-50 (92%)和(S)-50(73%)的合成（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

代明骥课题组通过12-14步分别实现了hamigerans C (2), G (5), I(7)和debromohamigeran I (6)的全合成。其中，hamigerans C (2), I(7)和debromohamigeran I (6)是首次全合成。作者通过钯催化的分子内环丙醇开环偶联构建七元环，并通过无金属参与的C-H氧化、钌催化的区域选择性和立体选择性酮羟基化实现了七元环上官能团的引入。此工作展示了现代过渡金属催化以及C-H官能团化反应在全合成设计上的应用，为其它天然产物的合成提供了借鉴。

文献详情：

Baiyang Jiang, Mingji Dai*. Concise Total Syntheses of the 6-7-5 Hamigeran Natural Products, J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06031

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来源：化学加原创 2023-08-28