有机分子中的C-H官能团化是化学合成过程中最直接的方法之一。近些年，化学家们发展了利用羧酸、酮和胺导向来实现C(sp³)-H的活化（Fig. 1a）。然而，对于有机化学中较为常见的官能团——醇，由于其对过渡金属催化剂的亲和力较低以及自身电荷中性等因素，化学家们至今还未能实现醇导向的C(sp³)-H的活化（Fig. 1b）。最近，美国斯克里普斯研究所余金权课题发展了钯催化，在氢键受体配体的促进下，实现了醇导向的δ-C(sp³)-H芳基化反应。其利用电荷平衡和二级配位球氢键相互作用来稳定羟基与钯的配位，从而促进了关键C-H断裂（Fig. 1c）。

（图片来源：Nature）

首先，作者选用苄醇1a作为模板底物进行反应探索。通过对一系列反应参数的筛选，作者发现配体对实现此转化至关重要。当使用1a (1.0 equiv), 4-碘苯甲酸甲酯(3.0 equiv), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L24 (12 mol%), AgOAc (2.0 equiv), 在DCE (0.1 M)中90 °C反应48小时可以以86%的产率得到δ-C(sp³)-H芳基化产物2a（Fig. 2a-2d）。随后，作者对反应的底物适用性进行了考察（Fig. 2d）。实验结果表明，一系列不同取代的苄基醇和芳基碘化物均可顺利实现转化，以14-72%的产率得到相应的δ-C(sp³)-H芳基化产物2a-2l、2n-2q、2s。其中酯基、卤素、烷基、三氟甲基等不同官能团均可兼容。遗憾的是，具有较强供电子效应的甲氧基不能兼容（2m）。此外，伯醇可能存在被氧化等副反应，产率相对较低（2s，14%）。

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在确定了配体可以促进苄位C-H活化反应之后，作者希望利用此策略来实现更具挑战性的底物的δ-C(sp³)-H官能团化。作者对通过环丁基醇的δ-官能团化来合成顺式-1,3-二取代环丁烷特别感兴趣。环丁烷骨架在药物化学中越来越受到化学家们的关注，因为它能够作为乙基和丙基桥联的刚性替代骨架，或作为更大的环烷烃或芳烃的替代骨架。此外，1-位和3-位取代基的角度和位置几乎完全模仿了间取代芳烃中的角度和位置，这使得顺式-1,3-二取代环丁烷可以作为这些骨架的简单饱和生物电子等排体，从而可以作为近期报道的更具刚性的双环[3.1.1]庚烷的补充。遗憾的是，当作者使用环丁基醇3a和4-碘苯甲酸甲酯在刚发展的反应体系中反应时，仅以37%的产率得到δ-C(sp³)-H芳基化产物4a。随后，作者通过进一步的条件筛选，发现当使用吡啶酮类配体L27为最优，可以以67%的产率得到4a（Fig. 3a）。接下来，作者又分别对芳基碘化物与醇的底物适用性进行了考察（Fig. 3b）。实验结果表明一系列不同取代的（酯基、卤素、三氟甲基、甲氧基、烷基）芳基碘化物均具有良好的兼容性，以36-77%的产率得到相应的产物4a-4p。值得注意的是，当将反应放大至1 mmol 规模时，仍可以以59%的产率得到产物4g（0.1 mmol, 63%），证明了此转化的实用性。此外，一系列不同取代的环丁基醇也可以顺利实现转化，以14-74%的产率得到相应的产物4q, 4ai-4av。值得注意的是，此策略不仅仅局限于环丁基醇底物，环戊基醇也可参与转化，以22%的产率得到产物6。

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最后，为了能够做到开发出真正通用的醇导向C(sp³⁾-H活化反应策略，作者对此转化所提出的氢键相互作用的有效性进行了考察（Fig. 4）。首先作者通过X-射线衍射得出了Pd(II)-L24络合物与2-羟基苄醇结合的结构，C1的晶体结构支持了作者所提出的醇导向基团与配体上的对甲苯磺酰胺部分之间的氢键相互作用，O_D-O_A的距离为2.56 Å（Fig. 4a）。为了探究氢键相互作用对反应性的影响，作者合成了L12 (iso-L12)和L14 (iso-L14)的等电子变体，并检测了它们促进1a发生芳基化的能力。虽然利用L12和L14反应仅以14-16%的产率得到2a，但它们的反应性均优于iso-L12和iso-L14（Fig. 4b）。随后，作者将醇导向基团进行甲基化来测试反应性。实验结果得出无论Me-1a和Me-3a均未发生芳基化反应，说明游离羟基的存在对反应性至关重要（Fig. 4c）。最后，作者通过DFT计算来解释所提出的氢键相互作用对CMD过渡态的影响。计算结果表明氢键稳定了C(sp³)-H裂解与底物1k (TS-1)的最低能量过渡结构。此外，计算DMC进一步证明了氢键相互作用对TS-1有显著的稳定化作用（Fig. 4d）。

（图片来源：Nature）