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Nat. Chem.:Catellani反应,首次实现芳基卤的邻位甲氧基化

来源:化学加原创      2023-09-12
导读:近日,美国芝加哥大学(University of Chicago)董广彬课题组与美国匹兹堡大学(University of Pittsburgh)刘鹏课题组联合报道了利用极性反转的N-O试剂,通过钯/降冰片烯协同催化反应策略,首次实现了芳基卤化物的邻位C-H甲氧基化,快速构建了一系列芳基醚类化合物。其中C7-溴取代降冰片烯的使用是实现此转化的关键。反应展现出良好的底物适用性和官能团兼容性,并可以实现复杂生物活性分子的后期官能团化。机理研究表明作为亲电试剂的N-O试剂和富电子Pd(II)亲核试剂之间经历了独特的SN2-类型氧化加成过程。相关成果发表在Nat. Chem.上,文章链接DOI:10.1038/s41557-023-01312-z。

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(图片来源:Nat. Chem.

正文

氧取代的芳烃广泛存在于生物活性分子中(Fig. 1a),其还可以通过化学转化实现其它官能团化的芳烃。然而,选择性地直接将含氧基团安装到芳香族化合物上仍具有一定的难度,特别是在同时实现芳烃的其它官能团化时则具有一定的挑战性。目前,芳烃的C-H氧化策略通常需要导向基团或精确的预官能团化底物来控制位点选择性(Fig. 1b)。此外,在大多数现有C-H氧化方法中,由于需要强氧化剂的参与可能会影响官能团的耐受性。虽然目前可以使用亲核芳香取代或交叉偶联等策略来实现芳烃的甲氧基化,但被官能团化的位置通常会受到离去基团或活化基团在芳烃底物中的位置所限制。因此,这通常需要使用精确的预官能团化底物来参与反应,但有时获得它们并不容易(Fig. 1c)。

钯/降冰片烯协同催化,又叫Catellani反应,其可以通过与亲电试剂和亲核试剂同时发生反应来实现特定位点芳烃的原位/邻位双官能团化。然而,已发展的反应中亲电试剂通常仅局限于碳、氮和硫等“软”元素。而实现“硬”亲电试剂,如氧衍生物的偶联则具有很大的挑战性(Fig. 1d)。这主要是由于氧原子具有较大的电负性,且氧衍生物亲电试剂通常具有较强的氧化性,其可以很容易的通过单电子转移氧化Pd(0),并终止催化循环。最近,美国芝加哥大学董广彬课题组与美国匹兹堡大学刘鹏课题组联合发展了钯/降冰片烯协同催化策略,首次实现了芳基卤化物的邻位C-H甲氧基化,快速构建了一系列芳基醚类化合物。其中,稳定的、极性反转的N-O试剂以及C7-溴取代的降冰片烯的使用是实现此转化的关键(Fig. 1e)。

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(图片来源:Nat. Chem.

首先,作者选择1-碘萘1a和丙烯酸叔丁酯3a作为模板底物进行反应探索(Table 1)。通过一系列条件筛选,作者发现当使用2a作为N-O亲电试剂,PdCl(10 mol%), L1 (20 mol%), N1 (1.5 equiv.), Cs2CO3 (2.5 equiv.), 在1,4-二氧六环中100 °C反应24小时可以以74%的核磁产率和68%的分离产率得到邻位C-H甲氧基化产物4a

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(图片来源:Nat. Chem.

在得到了最佳反应条件后,作者对此转化的底物范围进行了考察(Table 2)。实验结果表明不同取代的芳基碘化物均具有良好的兼容性,以53-73%的产率得到相应的邻位C-H甲氧基化产物4a-4z, 4aa-4ac。值得注意的是,此转化对一系列生物活性分子衍生的芳基碘化物,如D-galactose、quetiapine、napropamid和napropamid等同样具有良好的兼容性,以37-63%的产率得到相应的产物4ad-4ag。除此之外,不同取代的烯基亲核试剂,如丙烯酸酯、丙烯腈以及苯乙烯等同样可以兼容,以47-71%的产率得到4ah-4ak。值得注意的是,除了利用烯烃作为亲核试剂终止反应之外,其它的终止试剂,如2-冰片(2-Borneol)和三异丙基硅乙炔也可作为亲核试剂参与反应,分别以57%和51%的产率得到相应的原位氢化产物4al和原位炔基化产物4am。接下来,当作者使用更廉价易得的芳基溴化物为底物时,通过对反应条件的进一步优化以及加入KI为添加剂则可以以中等至良好的产率(50-68%)得到相应的产物4an-4av

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(图片来源:Nat. Chem.

为了深入理解此转化的反应机理,作者进行了DFT计算(Fig. 2)。计算结果表明,N-O亲电试剂与富电子Pd(II)亲核试剂之间经历了独特SN2-类型氧化加成过程。

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(图片来源:Nat. Chem.

为了展示此方法的应用潜力,作者探索了其在构建重要结构骨架中的应用(Fig. 3)。2,3-二氢苯并呋喃9是获得5-HT2C受体激动剂10的重要中间体。传统的合成方法需要使用2,5-二羟基苯甲酸甲酯11,通过7步才能实现9的合成。而利用作者所发展出的邻位氧化/原位Heck反应方法,则可以直接使用4-碘-2,3-二氢苯并呋喃1c和商业可得的起始原料,仅需1步即可以65%的产率实现9的合成。

再比如,酯13在治疗癫痫方面表现出良好的抗惊厥活性。而在已报道的合成路线中,关键的羧酸中间体12则是由3,4,5 -三甲氧基苯甲醛14通过6步合成得到的。利用此方法,以芳基碘化物1w为起始原料,仅通过两步(56%、98%)即可得到关键的羧酸中间体12,大大提升了合成效率。

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(图片来源:Nat. Chem.

Merck公司最近的分析表明,在已批准的小分子药物中,苯类化合物的取代模式较为单一,主要原因是缺乏获得不同取代模式的有效途径。特别是对于1,3,5-, 1,2,3,4-, 1,2,3,4,5- 和1,2,3,4,5,6-取代的苯环是四类最难获得的结构(Fig. 4a)。考虑到甲氧基在分子内具有多重作用,作者认为上述取代模式均可以利用简单易得邻位取代的芳基卤化物,通过接力C-H官能团化策略来实现(Fig. 4b)。作者首先利用15作为模板底物进行反应尝试(Fig. 4c)。利用作者发展的方法,利用15可以以50%的产率得到1,2,3-三取代苯16(2.0 mmol规模);而16可以通过臭氧化(72%)和亲电碘化(94%),以良好的对位选择性得到1,2,3,4-四取代苯18;随后,18通过邻位烷基化/原位芳基化可以67%的产率到得到五取代苯19;接下来,19利用金催化的溴化以及进一步的Sonogashira偶联即可得到全取代苯21。此外,利用18通过邻位胺化/原位芳基化还可以以63%的产率到得到五取代苯2222中的甲氧基可以通过两步转化为具有更高活性的三氟甲磺酸酯24(81%,90%),并通过随后的Suzuki偶联得到五取代烯基苯产物25(87%)。最后,作者利用2-碘甲苯26的邻位氧化/原位氢化以52%的产率得到三氘甲氧基化产物27;其可以通过亲电碘化和邻位氧化/原位氢化的Catellani反应串联得到1,3,5-三取代苯29

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(图片来源:Nat. Chem.

总结

董广彬课题组与刘鹏课题组利用稳定的、极性反转N-O试剂,通过Catellani反应策略实现了芳基卤化物的邻位C-H甲氧基化,从而快速构建了一系列芳基醚骨架。反应中C7-溴取代降冰片烯的使用是此转化成功的关键。机理研究表明反应中N-O亲电试剂与富电子Pd(II)亲核试剂之间经历了独特SN2-类型反应过程。此反应展现出良好的官能团兼容性,并可以实现复杂生物活性分子的后期官能团化。此外,由于甲氧基具有的多用途反应性,通过此方法与其他C-H官能团化方法相结合,可以加速获得具有挑战性的多取代苯,这有望为药物化学研究提供有用的工具。

文献详情:

Xin Liu, Yue Fu, Zhijie Chen, Peng Liu*, Guangbin Dong*. Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N-O reagent. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01312-z.

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