免疫逃逸是肿瘤发展的关键过程之一，免疫检查点PD-1的异常活化在其中发挥重要作用，开发PD-1/PD-L1相互作用抑制剂具有重要的科学价值。团队选择了前期研究中获得的含噻唑结构的4-苯基吲哚啉类化合物1作为先导化合物，为改善其代谢稳定性以及免疫调节活性，经骨架跃迁、局部修饰等策略发现了一类含有吡啶并[3,2-d]嘧啶结构的抑制剂。其中，化合物N11为最优化合物，其在生化水平抑制PD-1/PD-L1相互作用的IC₅₀值为6.3 nM。在体外T细胞-肿瘤细胞共培养模型中，N11表现出突出的免疫调节活性，能够有效促进T细胞的增殖、活化以及肿瘤浸润。此外，N11表现出良好的体外代谢稳定性。在体内药效学评价中，N11在LLC/PD-L1肿瘤小鼠模型中展现出良好的抗肿瘤活性，TGI为61.86%。对肿瘤组织进行流式细胞分析证实，N11通过改善肿瘤免疫抑制微环境抑制肿瘤生长。N11是一种有效的PD-1/PD-L1相互作用抑制剂，具备进一步研究价值。

沈阳药科大学制药工程学院药物化学专业2022级博士研究生孟阳阳和生命科学与生物制药学院药理学专业2020级硕士研究生王义栋为文章共同第一作者，制药工程学院秦铭泽教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为本文共同通讯作者。文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00264

近年来，宫平教授课题组秦铭泽团队致力于PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的发现，已在药物化学领域权威期刊J. Med. Chem.（2019, 62: 4703-4715；2021, 64: 5519-5534）、Eur. J. Med. Chem.（2020, 186: 111856）发表了系列性的研究论文，为该领域的创新药物研究提供了活性分子。