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JACS主编Erick M. Carreira新发JACS： Cassane Furanoditerpenoids的对映选择性全合成及其应用

来源：化学加原创      2023-10-08
导读：近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C、(+)-δ-Caesalpin,、(+)Norcaesalpinin MC与(+)-Norcaesalpinin P的对映选择性全合成。合成策略的显著特征是furanoquinone单缩酮的exo-选择性分子内Diels-Alder反应，以及随后对所生成五环糠基缩酮的化学选择性还原，从而获得关键的中间体。该中间体可通过立体选择性氧化合成多种天然产物。此外，在合成Cassane Furanoditerpenoids之后，作者还对其生物活性进行了研究：(+)-1-Deacetylcaesalmin C能够刺激棕色脂肪细胞的呼吸，这被认为在治疗肥胖中起着核心作用。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c07597.
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文


近些年来，Erick M. Carreira课题组一直致力于代谢紊乱（如肥胖症）的研究，并筛选了一个天然产物库，通过定量耦合和非耦合的细胞呼吸速率来评估它们对棕色脂肪细胞代谢的影响。在筛选出的5000多种次级代谢产物中，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）因其增加耗氧量的能力而脱颖而出（Scheme 1）。该天然产物属于卡萨烷型呋喃二萜（cassane furanoditerpenoids），具有6/6/6/5-稠合骨架。(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）中含有七个连续的手性中心，其中一个是季碳手性中心。到目前为止，还没有合成具有高度氧化的A和B环的cassane furanoditerpenoids文献。近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）的对映选择性全合成，并且1介导的棕色脂肪细胞中耦合和非耦合呼吸的刺激（Scheme 1）。合成的亮点包括furanoquinone单缩酮的exo-选择性分子内Diels−Alder（DA）反应和化学选择性Birch还原。通过对关键中间体7的进一步衍生化，可分别合成天然产物(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者进行了相关的逆合成分析（Scheme 2）。对于天然产物1-4的合成，可通过关键的中间体7制备。砌块7由砌块6经化学选择性还原制备。砌块6可由砌块5经exo-选择性分子内Diels-Alder反应制备。砌块5可由手性烯丙醇(+)-8与化合物9经偶联反应制备。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
砌块6的合成（Scheme 3）。首先，以α-紫罗兰酮（10）为底物，经环氧化、臭氧分解以及Wittig烯化反应，可以三步67%的总收率得到二烯中间体(±)-8。中间体(±)-8使用重铬酸吡啶盐（PDC）进行氧化以及通过Corey-Bakshi-Shibata （CBS）还原，可以两步59%的总收率得到(+)-8，ee为94%。其次，以化合物11与12为底物，分别在K2CO3/DMF以及PPA/PhCl条件下反应，可以两步72%的总收率得到中间体13。中间体13在BCl3/(n-Bu)4NI条件下进行去甲基化以及在(i-Pr)3SiCl/imidazole条件下进行羟基的保护，可以两步99%的总收率得到中间体14。中间体14先于n-BuLi/B(Oi-Pr)3条件下进行锂-溴交换以及转金属化后，再于H2O2·urea/NaOH 溶液中进行氧化，可以79%的收率得到醇中间体9。此外，中间体8与中间体9在ADDP/THF条件下进行偶联，并在(n-Bu)4NF条件下进行原位去硅基化，可以79%的收率得到相应苯酚衍生物。该中间体在Pb(OAc)4/MeOH条件下进行氧化去芳构化反应，可以68%的收率得到烯酮中间体5，dr为1.5:1。非对映体混合物5在p-xylene条件下进行Diels-Alder反应，可以61%的收率得到中间体6。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
砌块7的合成（Scheme 4）。通过对反应条件的优化后发现，中间体6在Li/NH3以及t-BuOK/t-BuOH条件下经化学选择性Birch还原反应以及差向异构化，可以两步50%的总收率得到中间体7。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Norcaesalpinin P（4）的合成（Scheme 5）。通过对反应条件的优化后发现，中间体7在OsO4/DABCO/NMO条件下进行双羟基化反应，可以52%的收率得到中间体16。中间体16在Ac2O/py/DMAP条件下进行酰化反应，可以62%的收率得到(+)-Norcaesalpinin P（4），作为单一的非对映体。化合物4的分析数据（1H NMR、13C NMR、IR、CD）与报道的(+)-Norcaesalpinin P的数据相匹配。
砌块20的合成（Scheme 5）。中间体16在t-BuMe2SiOTf/2,6-lutidine/CH2Cl2条件下进行硅基化反应，可以92%的收率得到中间体17。通过对反应条件的优化后发现，中间体17在在0 °C下进行烯醇化，随后在KN(SiMe3)2/PhSeBr条件下硒化反应，可以49%的收率得到硒化物中间体19。中间体19通过H2O2-诱导硒氧化物消除后，可以63%的收率得到中间体20。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）（Scheme 6）。中间体20在(Me2PhSi)2Cu(CN)Li2/THF条件下进行1,4-加成反应，可以84%的收率得到中间体21。中间体21在HBF4·OEt2条件下进行硅基氟化，并在KF/KHCO3/H2O2·urea条件下进行氧化反应，可以两步42%的收率得到中间体22。中间体22在Ac2O/Py/DMAP条件下进行酰化反应，可以65%的收率得到(+)-Norcaesalpinin MC（3）。化合物3的表征数据（1H NMR、13C NMR、[α]D、HRMS、IR）与文献中的数据一致。中间体22在MeMgI/Et2O条件下循环进行三次1,2-加成反应，可以71%的收率得到(+)-δ-Caesalpin（2）。化合物2的分析数据（1H NMR，13C NMR）与文献相匹配。化合物2在CuSO4/1,4-dioxane条件下进行脱水以及在Ac2O/py条件下进行区域选择性酰化反应，可以两步73%的收率得到(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）。化合物1的分析数据（1H NMR、13C NMR、[α]D、IR）与文献中的数据一致。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者还对化合物1-4对棕色脂肪细胞代谢的影响进行了研究（Figure 1）。研究结果表明，化合物1是一种有前途的先导化合物，可用于进一步开发解决肥胖问题。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）


总结

苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组首次报道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）的对映选择性全合成，涉及一种共同的基石中间体。其中，反应的关键步骤包括exo-选择性DA反应和化学选择性Birch还原，以获得cassane furanoditerpenoids中的6/6/6/5碳骨架。耗氧率研究表明，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）具有上调棕色脂肪细胞的非耦合呼吸和最大Iso-刺激的非耦合能力。这些发现可能对未来抗肥胖药物的开发有用。

文献详情：

Hendrik H. Bulthaupt, Fabian Glatz, Sven M. Papidocha, Chunyan Wu, Shawn Teh, Susanne Wolfrum, Lucia Balážová, Christian Wolfrum, Erick M. Carreira*. Enantioselective Total Syntheses of Cassane Furanoditerpenoids and Their Stimulation of Cellular Respiration in Brown Adipocytes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c07597

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