Cyclopamine（1），首次从加州藜芦（Veratrum californicum）（California corn lily）中分离出来，是Veratrum生物碱家族的一个著名成员（Figure 1A）。Beachy等人的研究表明，Cyclopamine是高度保守的刺猬信号通路（hedgehog signaling pathway）的有效抑制剂，这对胚胎的正确分化和对称发育至关重要。尽管Cyclopamine的分解途径已知，可在酸性条件下产生Veratramine（3）或潜在的其它副产物，但Cyclopamine是一种很有前途的抗癌剂先导化合物，迄今为止已报道了许多药物类似物，最显著的是半合成制备的Saridegib（4）。

Veratrum生物碱的复杂结构多年来一直引起合成化学家的兴趣。关于Cyclopamine，罕见的C-nor-D-homo甾体骨架因完全取代的螺环THF单元、独特的trans-6,5-EF环系以及中心四取代烯烃而进一步复杂化，所有这些都对其合成提出了独特的挑战。1967年，Masamune课题组（J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4521.）以高级中间体6为底物，经18步反应制备了Jervine（2），但对于高级中间体6需通过Hagemann’s酯或Hecogenin的降解中获得，涉及25步反应。2009年，Giannis课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911.）通过脱氢表雄酮（5）经20步反应，实现了Cyclopamine的半合成，其特征是仿生1,2-骨架重排以构建C-nor-D-homo甾体骨架。近日，美国斯克里普斯研究所Phil S. Baran课题组报道了一种Veratrum生物碱Cyclopamine（1）的简明和对映选择性全合成，最长线性步骤为16步。

通过逆合成分析发现（Figure 1B），Cyclopamine（1）可通过砌块22经Tsuji-Trost环化与关环复分解反应（RCM）反应制备。砌块22可由砌块7与砌块8经非对映选择性1,2-加成制备。砌块7可由(S)-Wieland-Miescher酮（9）经[3+2]、烷基化与还原反应制备。砌块8可由2-硅氧基呋喃经10经AAA、Aza-1,4与卤环化反应制备。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

砌块7的合成（Scheme 1A）。以(S)-Wieland-Miescher酮为底物，经烯酮异构化/缩醛保护还原反应，可以三步46%的总收率得到十氢萘中间体11。中间体11与膦酸酯试剂12在LDA/HCl条件下经烷基化/水解后，生成中间体13。中间体13可在Cs₂CO₃条件下经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应，可以两步42%的总收率得到中间体14，通过重结晶后可将非对映选择性提高至20:1以上。中间体14与溴乙酸叔丁酯在LHMDS/DMI条件下经烷基化反应，可以93%的收率得到中间体15，为单一非对映异构体。通过对反应条件的优化后发现，中间体15在Cu(OAc)₂/dppbz/PMHS条件下进行1,4-还原反应，可以86%的收率得到中间体16，是单一非对映异构体。中间体16在MePPh₃Br/KOtBu条件下进行Wittig烯化反应、在DIBAL-H条件下进行还原反应以及在I₂/PPh₃条件下进行Appel反应，可以三步45%的总收率得到碘化物中间体7。

砌块8的合成（Scheme 1B）。以硅氧基呋喃10与甲基烯丙基乙酸酯为底物，在Pd₂(dba)₃/L1/K₂CO₃/NH₄OAc条件下经不对称烯丙基烷基化反应（AAA），可以75%的收率以及95% ee得到中间体17。通过对反应条件的优化后发现，中间体17与BsNHOBn在DBU条件下经aza-Michael反应以及在Zn⁰/NH₄Cl条件下经N-O键断裂，可以71%的收率以及71% ee得到中间体18。中间体18通过进一步的重结晶，可将对映选择性提高至97%以上，收率为50%。通过对反应条件的优化，中间体18在KOtBu/I₂条件下经6-endo-trig环化反应，可以51%的收率得到中间体19，dr为10:1。中间体19在AIBN/Bu₃SnH经脱卤反应，可以71%的收率得到中间体20，是单一的非对映体。中间体20在LHMDS/MeI/HMPA条件下经甲基化反应，可以95%的收率得到中间体21，是单一的非对映体。中间体21与异丙烯基锂进行加成，并使用TESCl进行二级羟基的保护，可以65%的收率得到中间体8。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Cyclopamine（1）的全合成（Scheme 2）。砌块7与砌块8在tBuLi/ LaCl₃·2LiCl条件下经1,2-区域选择性加成反应，可以71%的收率得到中间体22，是单一的非对映体。通过对反应条件的优化后发现，中间体22在KHMDS/Boc₂O以及HF·pyr条件下分别进行羟基的保护基调整，可以两步58%的总收率得到中间体23。中间体23在Pd(OAc)₂/PPh₃条件下经Tsuji-Trost环化反应，可以73%的收率得到中间体24，是单一的非对映体。通过对反应条件的优化后发现，中间体24在Ru-3/F₈-MePh条件下经RCM反应，可以85%的收率得到中间体25。中间体25在LiDBB（Lithium 4,4′-Di-tert-butylbiphenylide，Freeman试剂）条件下经脱保护反应，可以78%的收率得到Cyclopamine（1）。值得注意的是，化合物1在使用CD₂Cl₂进行NMR检测时，化合物1的不同浓度对于¹H NMR和¹³CNMR的化学位移有显著影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）