该成果报道了在催化级联反应中,从非自由基的烯烃和芳基硼酸底物出发,通过碳-镍键均裂形成热力学不稳定的瞬态自由基来实现烯烃的1,1-加成反应研究。该策略可以将多种sp3/sp2片段和芳基引入到端烯和内烯的同一个碳原子位点,具有出色的化学选择性和区域选择性,解决了含有辅助官能团的非活化末端烯烃区域选择性差和内烯烃反应活性低的问题。自由基反应在现代有机合成化学中占有重要地位,作为经典的双电子反应的补充,可以为各种原料化学品提供新的连接方式。特别是在光或/和电技术的辅助下,与过渡金属催化相结合,广泛地扩展了化学合成的空间。此外,这些转化具有良好的官能团兼容性和反应选择性可控的优势。从非自由基底物生成自由基是单电子转移过程中的关键步骤,通常分为以下三种模式:共价键均裂、共价键异裂以及碳-金属键均裂。将碳-金属键均裂整合到催化级联反应中,通过过渡金属催化与自由基多样不仅赋予有机金属中间体新的反应模式,而且还为有机分子转化提供了新的机会。但是,金属中间体断裂形成自由基的过程有两个难点:首先,碳金属的断裂在热力学上面是一个不受欢迎的吸能过程;其次,碳金属键断裂形成的自由基是一种瞬态自由基物种,很容易重组为更稳定碳金属键或被降解。如何快速捕获瞬态自由基并形成化学键是级联反应能否成功的关键。
阴国印教授和李玉强博士基于团队之前在镍催化烯烃1,1-加成反应方面的工作(Science.2022,376, 749-753;Nat. Catal.2020,3, 951-958)以及受到碳-金属键均裂形成自由基的性质的影响,设想能否将这金属链行走与自由基化学结合起来,即:烯烃对金属物种进行迁移插入,随后通过1,2-金属迁移得到1,1-烷基金属物种,然后利用碳金属键均裂产生烷基自由基,被其他试剂捕获,可以得到1,1-加成的产物。该反应与传统的内球型还原消除不同,利用形成的烷基自由基进行外球型的反应,可以引入一系列新的偶联伙伴,大大拓展了迁移加成反应的合成范围,有机会解决官能团和烯烃方面的一些难题。
基于以上设想,团队使用镍催化剂将外球型与内球型的反应模式结合到一起,以芳基硼酸和多种自由基受体作为偶联试剂,成功实现了端烯和内烯的1,1-加成反应。该反应条件简单,可以将C(sp2)或C(sp3)模块与芳基引入烯烃同一个位点,反应可以得到一系列氨基酸、偕二氟烯烃等高附加值化合物。反应的区域选择性由生成的自由基稳定性来决定的,因此不受导向基团的影响,具有广泛的官能团耐受性。随后氘代类似物和氟代类似物的模块化合成,进一步证明了方法的实用性和灵活性。机理实验和DFT理论计算结合揭示了反应的机理,从反应的启动方式、两次碳碳键成键、缺电子烯烃与富电子的化学选择性方面给出了解释。该工作为烯烃1,1-加成反应提供了一种新的反应模式,相信这项研究将促进金属有机化学中的自由基化学的发展。论文链接:https://doi.org/10.1038/s41929-023-01032-0