氟化小分子在功能小分子中普遍存在，但其天然来源较为缺乏，这为创造性地开发获取这些重要材料的途径创造了机会。I(I)/I(III)催化是构建氟化产物的重要途径，其使用简单易得的烯烃被原位形成的λ3-碘烷捕获，从而实现高价值的(二)氟化产物的合成。此类有机催化模式通常通过π键的参与来模拟基于金属的反应过程。以苯乙烯为例，其可以促进氟化的苯桥正离子（phenonium-ion）重排从而构建二氟乙烯基骨架。最近，德国明斯特大学Ryan Gilmour课题组证明了烯炔是苯乙烯的有效替代品，从而减弱了对芳基取代基的需求，并能够以操作简单的方式生成多样的高炔丙基二氟化物（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
首先，作者选择烯炔S1作为模板底物对反应条件进行了优化，当使用对甲基碘苯p-TolI, (20 mol%), Selectfluor (1.5 equiv), amine•HF (1:7.0)，在CHCl3中室温反应24小时可以以88%的产率得到高炔丙基二氟化物1（Table 1）。随后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 2）。实验结果表明，一系列不同芳基取代的烯炔底物均可兼容此转化，以42-91%的产率得到相应的产物2-19，且产物2的结构通过X-射线单晶衍射得到了证实。值得注意的是，此转化对一系列生物活性分子骨架如L-menthol、dihydrocholesterol、estrone等均可兼容，证明了此转化的良好兼容性。此外，烯炔底物中的R基还可以变换为CH2X（X= Br, Cl）（15, 91%；16, 90%）。
接下来，作者探索了烷基取代和硅基取代炔烃的兼容性（Table 3）。实验结果表明，烯炔底物中不同类型的烷基取代均可兼容，以41-71%的产率得到相应的高炔丙基二氟产物20-32。值得注意的是，此转化对治疗痛风的药物Febuxostat衍生的烯炔底物同样具有良好的普适性，以55%的产率得到产物32。此外，硅基取代的炔烃同样可以兼容，以67%的产率得到产物33，其后续可以通过脱去炔上的硅保护基得到相应的端炔产物。
为了证明此转化的实用性，作者首先进行了规模化实验（Fig. 2a）。当分别使用S4和S20作为起始原料，在4.0 mmol规模下反应可以分别以49%（51%）和50%（62%）的产率得到相应的产物4和20。随后，作者对合成的出的产物进行了一系列衍生化（Fig. 2b），包括：1）炔烃产物20可以被全部还原或部分还原，以80%和63%的产率得到相应的烷烃产物34和烯烃产物35（Z:E = 87:13）；2）产物4可以通过Ru-催化炔烃的氧化以及与邻苯二胺的缩合以58%的产率得到喹喔啉产物36；3）产物33可以通过与TBAF（tetrabutylammonium fluoride）反应脱硅基，以85%的产率得到端炔产物37，而37则可以通过铜催化的click反应以98%的产率实现三唑产物38的合成；4）产物33经历原位脱硅基保护以及与Sonogashira偶联反应串联以64%的产率得到富电子芳炔产物39；5）产物6可以经历Suzuki–Miyaura偶联，以93%的产率得到产物40。接下来，作者利用烯炔41作为起始原料，通过所发展的区域选择性1,1-二氟化反应（42，51%）、化学选择性还原以及皂化反应（44, 98%）以三步50%的产率得到CF2-修饰的棕榈酸（palmitic acid）（Fig. 2c）。
紧接着，为了对此反应有更深入的了解，作者进行了一系列控制实验（Fig. 3）。首先，在移除烯炔底物中的烷基取代基时，反应仍可进行，分别以60%和55%的产率得到高炔丙基二氟产物46和48。值得注意的是，分子内的二氟甲基可以作为伯醇的生物电子等排体，因此可以利用此类产物的供氢特性对分子进行设计（Fig. 3a）。接下来，作者将取代基转换为对三氟甲基苯基来探索反应的区域选择性。当使用烯炔49反应时，可以以40%的产率专一的得到产物50，这与1,2-移位竞争苯桥正离子重排相一致（Fig. 3b）。最后，作者通过氘代实验证明了反应中经历了1,2-炔基迁移过程（Fig. 3c）。
Ryan Gilmour课题组利用烯炔作为起始原料，通过I(I)/I(III)催化实现了一系列高炔丙基二氟化物的合成。该转化展现了良好的底物适用性和官能团兼容性。通过产物的进一步衍生化，可以实现包括CF2-修饰的棕榈酸在内的一系列衍生物的合成。此反应的发展有望在新药研发中得到广泛的应用。 文献详情：
Zi-Xuan Wang, Keith Livingstone, Carla Hümpel, Constantin G. Daniliuc, Christian Mück-Lichtenfeld, Ryan Gilmour*. Regioselective, catalytic 1,1-difluorination of enynes. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01344-5.
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