（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性α-氨基酮是一种具有价值的砌块，并可作为合成大量天然产物和药物的关键中间体。到目前为止，最常见的逆向合成断裂策略涉及依赖于α-胺化策略或手性池衍生α-氨基酸的同系化反应。例如，砌块1（Figure 1A），一种用于合成ACE抑制剂的中间体，已通过后一种策略从L-苯丙氨酸通过6-8步构建，其中大多数反应步骤不会形成策略键，导致低理想性。原则上，利用自由基逆合成策略是合成1更为直接的方法，其中苯丙氨酸（2，外消旋或对映体纯）衍生的氧化还原活性酯（RAE）可与简单的琥珀酸衍生物3进行对映选择性脱羧酰化反应。目前，化学家们已开发三种通过镍催化构建α-手性酮的策略（Figure 1B）。在策略A中，在进入镍催化循环并与活化的酰基反应之前，烷基卤化物或二氢吡啶（DHP）单元用作还原（化学或光化学）活化的自由基前体。在策略 B中，光诱导不稳定C-H键（苄基或邻苯甲酰胺）的HAT形成相应的自由基供体。在策略C中，主要涉及氯甲酸酯、末端烯烃与合适的自由基供体的三组分偶联反应。近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组开发了一种高度对映选择性和普适性的镍催化脱羧酰化反应，该反应可简洁高效地以68%的收率与92%ee得到产物4。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以RAE 2与酰氯衍生物3作为模型底物，进行了相关还原脱羧酰化反应条件的筛选（Table 1）。当以NiCl₂•glyme（10 mol %）作为催化剂，L9（15 mol %）作为配体，Mn粉（3.0 equiv）作为还原剂，在CH₃CN/DME溶剂中室温反应5 h，可以68%的收率得到产物4，ee为92%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列一级与二级羧酸衍生的酰氯或芳香族羧酸衍生的酰氯，均可顺利进行反应，获得相应的产物5-29，收率为34-71%，ee为81-94%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、烯基、羰基等，均与体系兼容。其次，一系列不同取代的氧化还原活性酯，也能够顺利进行反应，获得相应的产物30-45，收率为41-75%，ee为76-94%。然而，将保护基团从Bz切换到Boc或邻苯二甲酰亚胺时，导致对映选择性大幅下降（46，47）。同时，α-氯酰氯和三级酰氯，在上述标准的条件下，未能有效的进行反应（48-50）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者将上述的对映选择性脱羧酰化策略用于一些化合物的简便合成（Figure 2）。首先，化合物1（Figure 2A）的前期合成方法主要涉及6-8步反应，并且需要大量的保护基团、官能团相互转化、氧化还原操作和使用自燃试剂等。相反，化合物2与3通过上述的对映选择性脱羧酰化反应以及随后的水解后处理，即可一步合成化合物1，收率为62%，ee为91%。其次，烯丙基取代的对映体α-氨基酮60（Figure 2B）的合成前期主要通过经典的不对称相转移烷基化化学获得，并涉及七步反应。相比之下，化合物58与59通过上述的对映选择性脱羧酰化反应，可直接合成α-氨基酮60，收率为48%，ee为88%。此外，化合物63和69（Figure 2C）是用于发现针对SARS-CoV 3CL蛋白酶的苯胺抑制剂的药物化学程序中的中间体，通过九步途径获得，其中大多数操作不形成战略键。相反，利用上述的对映选择性脱羧酰化策略，仅需两步即可实现化合物63和69的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，克级规模实验，同样能够以71%收率和93% ee得到产物31（Figure 3A）。其次，化合物6在LiAl(Ot-Bu)₃H条件下进行还原反应，可以93%的收率得到anti-1,2-氨基醇72。72中的苯甲酰基可在Cp₂ZrHCl/NH₄Cl条件下进行脱除，并在Boc₂O/MeCN条件下进行氨基的保护，可以两步62%的收率得到化合物73（Figure 3B）。值得注意的是，在上述的过程中，对映选择性基本不受影响。同时，对于氧化还原活性酯74和76，也能够与10顺利反应，获得相应的产物75（收率为26%，ee为40%）和77（收率为37%，ee为62%）（Figure 3C）。此外，在化合物3与78的标准反应体系中加入一当量的缺电子烯烃79，生成了外消旋加合物80，表明了反应形成了α-氨基自由基（Figure 3D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）