γ-羟基胺不仅是药物和天然产物中的常见骨架（Scheme 1A），也是有机合成的通用合成子。考虑到胺类原料简单易得以及现存的不对称合成方法来构建手性胺，发展Pd(II)催化脂肪胺的γ-C-H氧化可以为γ-羟基胺的合成提供一种通用的方法。然而，较为常见的游离胺与Pd(II)催化剂通常不相容，因为胺中的α-氢更容易被氧化生成亚胺或羰基化合物。此外，与胺类底物形成的无活性双(胺)钯络合物也是实现反应的一个主要障碍。除了使用强配位导向基团和瞬态导向基团的C-H酰氧基化反应外，游离胺底物主要限于大位阻的保护的氨基醇或含有α-季碳中心的胺（Scheme 1B）。值得注意的是，此类催化反应通常产生单乙酰氧基化产物和双乙酰氧基化产物的混合物。因此，发展一种实用的、通用的游离脂肪胺的单选择性γ-C-H羟基化催化体系具有重要意义（Scheme 1C）。最近，美国斯克里普斯研究所余金权课题组利用过氧化氢水溶液作为唯一的氧化剂，在钯催化下实现了游离脂肪胺的γ-C(sp³)-H羟基化反应（Scheme 1D）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择3-氨基戊烷1a作为模板底物对反应进行了探索并对条件进行了优化（Table 1）。通过对一系列条件进行筛选，作者发现当使用1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), CarboxPyridone L9 (10 mol%), HOAc (2.0 equiv), H₂O₂ (30% 水溶液，3.0 equiv), H₂O (90 μL)在THF (0.6 mL)中90 °C反应12 h，可以以76%的分离产率得到γ-C(sp³)-H羟基化产物2a。其中，配体的选择、过氧化氢的浓度以及酸添加剂的使用是顺利实现此过程的关键。值得注意的是，当将反应规模放大至2 mmol时，仍可以以66%的产率得到产物2a，证明了此转化的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者探索了此转化的底物范围（Table 2）。实验结果表明一系列α-二级胺、α-一级胺、α-三级胺、环烷基胺、环胺以及酰胺类化合物均可以顺利实现转化，以38-82%的产率得到相应的γ-C(sp³)-H羟基化产物2a-2z，2aa-2ar。值得注意的是，此转化对一系列杂芳环如萘(2o)，菲(2p)，二苯并呋喃(2q)，呋喃(2r)，噻吩(2s)，苯并呋喃(2t)和饱和杂环如四氢吡喃(2ai)、哌啶(2aj)均具有良好的兼容性。此外，此转化还可以兼容五元、六元、七元、十二元以及金刚烷等环系，进一步证明了此转化良好的兼容性。

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接下来，作者利用所发展的γ-C(sp³)-H羟基化反应与羟基的氧化反应串联，一锅法实现了β-氨基酸的合成（Table 3）。利用此方法，可以利用简单易得的胺，以46-73%的产率得到一系列β³-氨基酸(3a, 3h, 3k), β²-氨基酸(3u), β^3,3-氨基酸(3x), β^2,2-氨基酸(3v), β^2,3-氨基酸(3e), β^2,2,3-氨基酸(3f), β^2,3,3-氨基酸(3y),和环β-氨基酸(3ak)的合成。值得注意的是，一系列手性胺也可以利用此策略，一锅法实现光学纯的手性β-氨基酸(3b, 3al, 3ag, 3as)的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，鉴于吖丁啶类化合物在药物研发中的重要作用，作者利用得到的γ-C(sp³)-H羟基化产物通过分子内环化反应，以41-79%的产率实现了一系列吖丁啶类化合物的合成（Table 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验。首先，当作者使用乙酰基保护的胺在标准条件下反应时并没有得到任何产物，从而表明非保护的胺才可以参与此C-H活化过程。随后，在标准反应条件下，游离的氨基醇在没有任何保护的情况下而保持完整。相反，O-乙酰基氨基醇5则很容易转化为乙酰基保护的胺2b。上述实验结果表明，C-H乙酰氧基化最初发生，随后乙酰基迁移从而形成单保护的氨基醇。

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 2）：首先，CarboxPyridone配体与钯催化剂配位形成活性催化物种。随后，通过协同金属化-去质子化(CMD)机理，反应发生配体促进的C-H断裂，H₂O₂与Pd(II)发生氧化加成得到高价Pd(IV)物种。接下来，Pd(IV)物种经历还原消除或S_N2-类型的反应得到酰氧基化中间体5，并经历乙酰基迁移得到氨基醇产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）