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JACS：首例“磷杂环丁酮”的合成

来源：化学加原创      2023-11-30
导读：近日，美国麻省理工理工学院（Massachusetts Institute of Technology）Christopher C. Cummins课题组首次报道了游离、非络合磷杂环丁酮（phosphet-2-ones）的合成并对其结构进行了表征。此类不饱和四元磷环是通过二苯并-7-膦降冰片二烯（dibenzo-7-phosphanorbornadiene）类化合物RPA（A = C14H10, 蒽）向环丙烯酮（cyclopropenones）的转移来制备的，且产率高达89%。理论计算表明反应经历了烯酮-叶立德（ketene-ylide）和烯酮-磷烯（ketene-phosphaalkene）中间体。值得注意的是，合成的磷杂环丁酮还可以通过进一步转化得到更多不同取代的磷杂环丁酮和磷杂环丁烯，以及两种呋喃酮衍生物，它们可能是通过分子内膦催化的[3+2]环化产生的。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c11263。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

四元磷环是一类独特的分子，由于其具有环张力而展现出特殊的活性和反应性。磷杂环丁酮是一类不饱和β-内酰胺（azetinone）的磷类似物，是最早可获得的不饱和四元磷环之一（Figure 1A）。然而，迄今为止，还没有成功分离和表征游离、非络合磷杂环丁酮的报道，从而限制了化学家们对其反应性及其潜在应用的研究。基于Christopher C. Cummins课题组利用RPA实现亚膦基向不饱和分子的转移来构建不饱和四元磷环，以及Takizawa课题组报道的二苯基环丙烯酮开环并与异氰反应得到开环产物的策略（Figure 1B），最近，美国麻省理工理工学院Christopher C. Cummins课题组报道了首例通过无催化剂参与的磷烯到环丙烯酮的转移，实现了游离、非络合磷杂环丁酮的合成，且对其结构进行了表征（Figure 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者选择tBuPA与二苯基环丙烯酮作为底物，在23 oC反应18小时可以以88%的分离产率得到磷杂环丁酮产物1。此外，产物1的结构通过X-射线单晶衍射得到了证实。这是化学家迄今为止首次对不与任何金属结合的磷杂环丁酮进行分离和结构表征（Figure 2）。整体来讲，产物1的结构与先前报道的金属配位类似物非常相似。计算结果表明，反应首先经历tBuPA与二苯基环丙烯酮的亲核开环形成烯酮-叶立德中间体1a。随后，蒽环释放得到反式烯酮-磷烯中间体1b，并通过C-C单键的旋转异构化为1c。最后，1c通过关环得到1，且整个反应的能量下降为35.1 kcal mol−1。 
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对此磷杂环丁酮合成的底物范围进行了探索（Table 1）。实验结果表明包括异丙基、2,6-二甲基哌啶、氢取代的RPA试剂均可顺利参与转化，以22-89%的产率得到相应的磷杂环丁酮产物2-14。此外，一系列不同取代的对称和非对称的环丙烯酮同样具有良好的兼容性。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
尽管烷基-PA和氨基-PA两种试剂均适用于此膦烯转移反应，但磷原子上取代基的变化仍然受到RPA试剂的限制。为了获得更多的磷杂环丁酮，作者试图探索利用其它途径来实现磷原子的官能团化。3的P-N键可以很容易的被HCl断开，以94%的产率得到15。随后，15在ZnCl2介导下与不同的格氏试剂反应可以以42-70%的产率得到产物16-19，而这些产物在之前由于缺乏相应的RPA试剂而无法获得（Scheme 1）。总的来说，此反应为磷杂环丁酮分子中所有三个取代基的改变提供了方法，从而为系统地研究它们的性质和潜在应用提供了便利。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者探索了磷杂环丁酮的反应活性（Figure 3）。磷杂环丁酮1在催化量BCF（tris(pentafluorophenyl)borane）的存在下可以被三乙基硅氢还原，以95%的产率，96:4的dr得到磷杂环丁烯衍生物20。此外，1在稳定的Wittig试剂的存在下分别以91%和82%的产率得到烯烃产物21和22，且Z-式异构体为主要产物。此外，产物21的结构通过X-射线单晶衍射得到了确证。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
将磷杂环丁酮1在2.0当量二苯基环丙烯酮的存在下，80 oC反应18小时可以以45%的产率，>99:1 dr得到螺环产物23，且X-射线单晶衍射证实了产物的结构。反应可能经历1与环丙烯酮开环得到烯酮-叶立德中间体，随后通过烯酮-磷烯中间体的环化得到产物。鉴于产物23具有磷和邻近的碳两个手性中心，因此23可以在不对称催化中应用来构建手性磷杂环丁烯（Figure 4）。 

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，当作者使用Me2NPA与大大过量的二苯基环丙烯酮在23 oC反应18小时可以以54%的产率，>99:1 dr得到新产物24，且作者通过X-射线单晶衍射证实了产物24的结构（Figure 5）。反应首先经历磷烯转移得到中间体24a，随后其与另一分子二苯基环丙烯酮反应，通过二甲胺基迁移得到酰胺类中间体24b。最后，通过分子内膦催化的[3+2]环化得到产物24。
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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Christopher C. Cummins课题组首次合成了游离、非络合的磷杂环丁酮产物并对其结构进行了表征。计算结果表明反应经历了烯酮-叶立德和烯酮-磷烯中间体。值得注意的是，合成的磷杂环丁酮还可以通过进一步衍生化实现一系列不同取代的磷杂环丁酮和磷杂环丁烯的合成。此反应的发展为化学家们对磷杂环丁酮类化合物的反应性及其应用的研究奠定了基础。 

文献详情：

Tiansi Xin, Christopher C. Cummins*. Synthesis of Phosphet-2-one Derivatives via Phosphinidene Transfer to Cyclopropenones. J. Am. Chem. Soc., 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c11263.

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