交叉偶联的传统方法是利用两个反应底物上的互补性官能团，从而能够构建所需的C-C键。相比之下，C-H键的活化方法允许两种底物中的一种在缺乏预先引入官能团的情况下简化了目标分子的构建，从而实现了方法的简化。然而，通过在两种底物上进行位点选择性C-H活化来实现C-C偶联的交叉偶联是非常罕见的。同时，这种类型的氧化脱氢交叉偶联在反应性、位点选择性和交叉选择性方面也存在相当大的挑战。在涉及单个官能团化反应底物的交叉偶联领域，诸多研究团队已做出了关键性的贡献，包括Doyle和MacMillan课题组的初步发现，涉及一系列反应和催化剂类型（Scheme 1A）。近年来，光氧化还原催化和氢原子转移（HAT）领域经历了快速发展，在不同偶联底物的α-氨基C(sp³)-H官能团化中具有广泛的范围，包括卤化物、活化羧酸、丙烯酸酯、酰胺等。在探索的各种HAT试剂中，雷爱文课题组已经证明了过氧化物氧化剂在镍催化杂环化合物中C(sp³)-H键的C-H活化过程中是有效的。此外，在两个不同的非官能团化底物上通过C-H官能团化利用交叉脱氢偶联（CDCs）的方法是非常理想的，但非常罕见。2006年，李朝军课题组报道了一种铜催化的交叉脱氢偶联反应（Scheme 1B）。2007年，Fagnou课题组（Science 2007, 316, 1172.）利用两种芳烃底物中的电子差异，实现了钯催化芳烃的选择性交叉偶联反应。CDCs中的C-H活化通常通过不同的模式进行，两种底物中的一种带有酸性质子，能够通过酸碱化学形成反应物种，而另一种底物则经历HAT介导的C-H断裂。近日，美国密歇根大学Paul M. Zimmerman与John Montgomery课题组报道了一种镍催化α-氨基C(sp³)-H键与醛类化合物的氧化交叉脱氢偶联反应，直接合成了一系列非对称酮衍生物。其中，使用过氧化物氧化剂作为HAT试剂的来源（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲醛1a与N-Boc吡咯烷2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以NiBr_2·dme（0.2 equiv）作为催化剂，bpp（0.2 equiv）作为配体，纳米粉体Zn（3.0 equiv）作为还原剂，H₂O（3.0 equiv）作为添加剂，DTBP（di-tert-butyl peroxide，二叔丁基过氧化物，5.0 equiv）作为氧化剂，在MeCN溶剂中50 ^oC反应16 h，可以69%的收率得到产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列芳基上含有不同电性取代的苯甲醛、杂芳基醛和脂肪族醛，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3n，收率为27-70%。同时，蓖麻油酸衍生物，也是合适的底物，可以41%的收率得到产物3o。其次，具有不同保护基的脯氨酸衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3p-3t，收率为37-77%。一系列不同的氮杂环化合物以及四元、七元和八元环胺衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物3u-3w和3ac-3ag，收率为25-85%。吗啉衍生物3v分离得到85:15的区域异构体混合物，哌嗪衍生物3w得到单个区域异构体。四氢呋喃以及具有氨基甲酸酯、脲、苯甲酰胺和苄基官能团取代的无环胺，也能够顺利进行酰化反应，获得相应的产物3x-3z和3aa-3ab，收率为36-60%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 2）。自由基捕获实验结果表明，两个以碳为中心的自由基都参与了转化，并且使用TEMPO作为添加剂能够完全抑制反应（Scheme 2A）。通过对Zn粉的反应性研究表明，Zn粉在催化循环中发挥着至关重要的作用，而不仅仅是在反应引发过程中参与还原过程（Scheme 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3）。首先，预催化剂可转化为Ni^I(O^tBu)(bpp)配合物A。DTBP分解产生的叔丁氧基自由基，可将配合物A转化为热力学稳定的Ni^II(OtBu)₂(bpp)中间体B。值得注意的是，水可以促进A到B的相互转化，从而增加叔丁氧基自由基的产生速率。其次，中间体B可与1R进行自由基加成，生成中间体C。在Zn粉存在下，中间体C可进一步还原为中间体D。随后，中间体D可与α-氨基自由基2R进行自由基加成，生成中间体E。中间体E通过还原消除，可生成所需的交叉偶联产物，同时再生镍配合物A，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）