上海有机所在虎皮楠生物碱合成研究中取得进展

虎皮楠生物碱是天然产物合成领域一类引人关注的目标分子。该家族包含300多个成员，在过去50年间仅有30多个成员的合成见诸报道。中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室李昂课题组在虎皮楠生物碱合成研究中取得了系列进展，先后实现了daphenylline、daphniyunnine C (longeracinphyllin A)、daphnilongeranin B、daphnipaxianine A、himalenine D、daphniyunnine E、dehydrodaphnilongeranin B、hybridaphniphylline B等成员的合成，在此过程中发展的电环化-芳构化、炔烃环化等策略也成功应用于五味子降三萜、吲哚单萜生物碱等天然产物的合成之中。

仿生合成是一种模仿确定的生物合成过程或者推测的生源过程的化学合成方式，在天然产物合成中具有先天优势。传统仿生合成策略深受“ (基本) 相同的底物、相似的反应和相似的途径”这一理念的影响，该理念从结构、机理和顺序等角度定义了仿生合成的设计思路。在实践中，这类高度模仿的策略在一定程度上是可行和有效的，但在某些情况下适用性和灵活性受限。针对这一瓶颈，李昂课题组研究人员设想了广义仿生合成策略，聚焦天然产物生源过程涉及的关键成键/断键位点，充分利用从生源对应物改变而来的更适合化学合成的底物、反应和途径，以提升仿生合成策略在复杂天然产物合成中的威力。在前期工作中，他们运用改变底物的仿生合成策略，实现了吲哚倍半萜sespenine等的合成；运用改变反应的仿生合成策略，实现了二萜生物碱arcutine等的合成；运用改变路径的仿生合成策略，实现了吲哚二萜14-hydroxyaflavinine等的合成。

最近，李昂课题组研究人员综合运用改变底物、改变反应、改变路径的广义仿生合成策略，实现了归属于四个不同亚家族的14个虎皮楠生物碱的首次合成 (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06088)。在calyciphylline A亚家族和macrodaphniphyllamine亚家族成员的合成中，改变路径的仿生合成策略 (逆向仿生合成策略) 发挥了关键作用。与推测的生源途径相反，研究人员设计了一条逆向的化学合成路线，利用乙酸酐介导的Polonovski反应和SmI-？水介导的还原反应，实现了calyciphylline A的C4-N键断裂以及随后的化学选择性酮羰基还原，完成了三个calyciphylline A类型生物碱和五个macrodaphniphyllamine类型生物碱的合成。在daphnilongeranin A亚家族和daphnicyclidin D亚家族成员的合成中，改变底物和改变反应的仿生合成策略发挥了关键作用。研究人员设计了从daphnilongeranin A结构改变而来的六环中间体，回避了难以模仿的生源反应。一方面，利用Vilsmeier-Haack甲酰化等反应，实现了两个daphnilongeranin A类型生物碱的合成；另一方面，受到岳建民院士等提出的环丙醇型生源中间体的启发，发展了借鉴生源成键/断键位点而机理不同的羟醛缩合环丙烷化/逆羟醛断裂串联反应，构建了daphnicyclidin D的六环骨架，进而实现了四个daphnicyclidin D类型生物碱的合成。此项工作系统地体现了天然产物广义仿生合成策略的设计理念，也为计算机辅助合成设计提供了有益思路。

相关论文的第一作者为张纹豪博士，并列第二作者为吕铭博士和任路博士。此项研究受到自然科学基金委、中国科学院、科技部、上海市科委等资助。李昂研究员获得新基石科学基金会的科学探索奖资助。

图1. 四个虎皮楠生物碱亚家族的代表性成员及其生源网络和仿生合成网络

上海有机所在阿扎菲酮型天然产物合成研究中取得进展

阿扎菲酮 (azaphilone) 是一类含有吡喃醌母核或其变体的聚酮天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等生物活性。Acremolactone B (1) 是Sassa等从真菌Acremonium roseum I4267中发现的一个结构独特的阿扎菲酮型天然产物，含有一个四取代吡啶环和五个连续手性中心。该分子具有良好的除草活性，但其自然稀缺性限制了进一步的生物学研究。

中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室李昂课题组致力于芳香天然产物的合成研究，系统地发展了电环化-芳构化策略用于构建多取代芳环，实现了daphenylline、rubriflordilactone A、xiamycin A、clostrubin、rubriflordilactone B、aflavazole、ileabethoxazole、pseudorubriflordilactone B等天然产物的合成。最近，该课题组研究人员运用氮杂-6π电环化-芳构化策略，实现了acremolactone B的首次和克级合成 (Angew. Chem. Int. Ed. e202314800)。他们首先利用 [2 + 2] 环加成、Baeyer-Villiger氧化等反应规模化制备了溴代烯醛2；再将该烯醛转化为相应的肟 (3)，并与烯基硼酸酯4进行Suzuki-Miyaura偶联，得到氮杂三烯5；该化合物在加热条件下发生氮杂-6π电环化和甲醇消除，生成含有四取代吡啶环的四环中间体6。值得一提的是，2与4直接偶联所得的共轭二烯醛7易于发生iso-Nazarov环化反应转化为环戊烯酮8。环化途径的迥然不同源自于醛和肟在亲电性方面的微妙差异。最后，通过C2位酰基化和C3羰基的非对映选择性还原引入侧链并建立所需的立体化学，完成了acremolactone B的克级规模合成。此项工作展示了电环化-芳构化策略在杂芳香天然产物合成中的威力，也为acremolactone B生物学功能研究奠定了物质基础。

相关论文的第一作者为巴梦雨。此项研究受到先正达公司、自然科学基金委、中国科学院、科技部、上海市科委等资助。李昂研究员获得新基石科学基金会的科学探索奖资助。

图1. 阿扎菲酮型天然产物acremolactone B合成的关键步骤