大戟科植物家族会生产包含一系列具有生物活性的天然产物，其中最著名的当属ingenane二萜，其在近几十年来一直是合成化学家们的研究主题。2016年，兰州大学张占欣团队从大戟科植物kansui中分离得到(+)-euphorikanin A (1)（Scheme 1），其被认为是一种重排的ingenane。由于其分子内具有5/6/7/3-四环骨架以及[3.2.1]-桥联γ-内酯骨架，因此在合成上具有很大的挑战性。到目前为止，仅有两个课题组实现了(+)-euphorikanin A (1)的全合成。这两种方法的共同点是按顺序组装A环和B环。最近，瑞士苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组实现了(+)-euphorikanin A的全合成，其利用一个官能团化的十元环一步实现了A环、B环和γ-内酯的合成。该合成策略的核心包括通过闭环复分解（RCM）形成双环[7.4.1]十四烯I和从三烯酮II通过串联反应得到euphorikanin骨架IV。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在逆合成分析中，作者认为使用(+)-carene通过两个连续的aldol加成可以得到中间体VI，其经历关环复分解得到中间体I，并经历一系列串联反应，通过中间体II得到(+)-euphorikanin A (1)（Scheme 2）。值得注意的是，在双环[7.4.1]体系中会存在两种可能的阻旋异构体anti-I和syn-I，而反式异构体anti-I的立体化学与产物一致。因此这就产生了以下问题：1）是否可以依靠RCM来合成双环[7.4.1]十四烯酮? 2）反应是否会对一种阻旋异构体有偏好？如果有，它们是否可以相互转换？3）侧链的构型是否会影响环癸烯形成过程中的阻旋选择性? 4）三酮anti-II是否参与了实现(+)-euphorikanin A (1)合成的串联反应?

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯酮2为起始原料，通过与Me₂CuLi的共轭加成以及随后与醛(R)-3反应，得到的羟基用TBS保护，以44%的产率得到单一的非对映异构体4 （Scheme 3）。另一侧链通过4与LiN(i-Pr)₂的位点选择性烯醇化以及与(R)-5的aldol加成和二级醇羟基的TBS保护，以82%的产率得到6。接下来，6在H₂O₂存在下发生消除，以98%的产率得到二烯烃7。二烯烃7在Grubbs二代催化剂存在下发生关环烯烃复分解，以95%的产率得到环癸烯产物8。通过¹H 和¹³C NMR分析，作者发现产物8为单一的异构体，由此表明反应具有阻旋异构选择性。接下来，作者将8在RuCl₃、NaBrO₃条件下氧化，以51%的产率得到三酮产物9。作者通过对9进行晶体解析得出十元环阻旋异构体的相对构型为顺式。接下来，当作者将9在LiN(SiMe₃)₂的THF溶液中室温反应2小时后，可以以81%的产率得到单一异构体产物10。然而，作者通过单晶衍射得出由于环丙烷和内酯为顺式，因此10是不适合合成(+)-euphorikanin A (1)的。虽然作者尝试将8或9进行异构化，但均未成功。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

于是作者变换思路，开始了第二代合成（Scheme 4）。作者从单一对映体的醛(S)-3和(S)-5出发，并通过其它相同的步骤以五步27%的产率从烯酮2实现了RCM前体11的合成。而11通过烯烃关环复分解反应可以以55%的产率得到双环[7.4.1]十四烯酮12，且单晶衍射结果表明环丙烷与桥接酮成反式关系。因此，通过对侧链构型的转变，可以得到期望的阻旋异构选择性。接下来，作者在RuCl₃、NaBrO₃条件下氧化12为相应的三酮13，在无需分离纯化的情况下加入LHMDS，可以以两步45%的产率得到单一的异构体内酯产物14。单晶衍射实验结果表明，内酯14的构型与(+)-euphorikanin A (1)一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解构建14的立体化学过程，作者在Scheme 5中提出了可能的反应路径。阻旋异构体13形成烯醇酯15时，其si-面进攻内桥接酮的si-面，产生 (+)-与(+)-euphorikanin A (1)具有相同C-3和C-4结构构型的产物16。而C-4的结构决定了半缩酮的形成。从17开始，C-13-C-15键进行立体电子排列，进行半频哪醇重排得到(+)-euphorikanin A骨架14。因此，在一次操作中，构建了5/6/7并环体系和桥接γ-内酯骨架以及构建了三个连续的立体中心。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者将14在n-Bu₄NF存在下脱保护，以99%的产率得到三醇产物18（Scheme 6）。随后，18通过选择性的形成黄原酸甲酯得到19（99%），并经历Chugaev消除，再借助真空热解手段来实现纯化，以68%的产率得到(+)-euphorikanin A (1)。且产物的所有分析数据（¹H NMR, ¹³C NMR, IR, HRMS, [α]_D）均与文献报道一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）