对映选择性催化的一个重要挑战是如何精确构建相邻的全碳季碳中心。[3,3]-西格玛迁移重排的过渡态及其潜在的立体特异性使它们成为合成此类骨架的强有力工具。然而，此类周环反以难以催化出名，特别是对映选择性催化方面更加困难。最近，瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组报道了手性DAP-H催化的对映选择性还原Eschenmoser-Claisen重排反应。此转化可以完全控制两个新形成的非环立体中心，实现具有相邻全碳季-叔碳或季-季碳原子的酰胺的合成（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Science）

首先，作者选择丙烯酰亚胺酯(E)-1aa作为模板底物对反应进行探索（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用P7 (10 mol%), PhSiH₃ (1.0 equiv), 在间二甲苯（m-xylene）中120 °C反应18小时可以以92%的产率，97.5 : 2.5 er得到产物2aa（syn : anti = 92:8）。

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接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察（Fig. 2）。实验结果表明，丙烯酰亚胺酯1中的不同R¹, R², R³和R⁴取代基均具有良好的兼容性，以48-99%的产率，89:11-98:2的对应选择性得到相应的重排产物2aa-2be。值得注意的是，此转化对于香叶醇（geraniol）和橙花醇（nerol）等生物活性分子同样兼容，产率分别为54%和58%。此外，此转化对环状和非环状的底物均具有良好的兼容性。

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由于源自香叶醇（geraniol）和橙花醇（nerol）的不同双键异构体底物可以获得相反的非对映异构体产物2bb和2bc，作者推断此转化可以实现一种立体发散途径，选择性地获得重排产物的所有四种可能的立体异构体。其绝对构型和相对构型由过渡态所控制。2aa的绝对构型由DAP催化剂P7和ent-P7确定，相对立体化学通过调整烯丙基部分的烯烃几何构型来调控（Fig. 4A）。在这方面，(Z)-1aa基本保持了选择性性能，具有较高的非对映选择性和最小程度降低的对映选择性。这种立体发散的催化过程为含有相邻季碳中心的对映体富集砌块的合成提供了新的途径，在天然产物合成方面具有重要意义。为了证实这一用途，作者开发了生物碱(+)-aphanorphine的形式合成（Fig. 4B）。首先，3通过作者发展的Eschenmoser-Claisen重排，以81%的产率，90:10 er得到酰胺产物4，并且其可以通过重结晶将er值提升至98:2。随后，酰胺4发生水解得到相应的羧酸5（两步96%），并经历钯催化的分子内氧-芳基化以53%的产率得到三环内酯产物6。接下来，6经历氨解以74%的产率得到酰胺产物7，其可以经历LiAlH₄还原得到胺8。最后，8可以通过文献报道的方法合成(+)-aphanorphine 9。考虑到相邻季碳立体中心的所有立体类似物的合成策略较少，利用对映选择性重排策略可以实现具有广泛生物活性的clerodane二萜的立体发散合成（Fig. 4C）。在结构上，clerodane二萜分为TT、CT、CC和TC四种类型。为了展示其应用潜力，作者将△⁴-3-octalone作为TC型strigillanoic acid B的关键中间体。首先，作者利用10作为起始原料，通过发展的重排过程以89%的产率，96.5:3.5 er得到相应的酰胺产物11（dr = 7:1）。随后，酰胺11通过还原得到伯醇，并转化为相应的甲醚。接下来，芳基氯通过钯催化的甲氧基化得到12。紧接着，硅基通过连续的氢-硼化/氧化/Peterson烯基化过程发生断裂，以85%的产率得到13。13通过铁催化的硒环化以80%的产率得到14。苯硒基通过还原断裂以97%的产率得到四氢萘产物15。最后，15通过Birch还原以及酸协助的异构化以82%的产率得到△⁴-3-octalone 16。使用文献报道的方法，16可以转化为TT、CT、CC和TC四种类型的产物17-19。

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为了深入了解此转化中重排步骤的立体诱导机理，作者进行了机理研究（Fig. 5）。[3,3]-西格玛迁移重排中立体控制的关键因素是通过手性DAP-H物种与酰亚胺酯的轭还原而产生N,O-烯酮缩醛中间体I中双键几何形状。用化学计量的DAP-H 22与21反应，在23 ^oC下迅速生成两个构象异构体(Z)-23和(E)-23，比例为3:1。将混合物加热到120 ^oC或在更高温度下进行还原，(Z):(E)比增加到9:1，由此表明反应中可逆的动态特性（Fig. 5A）。此外，基于NOE，作者得出主要的异构体为(Z)构象，这与DFT计算所得到的结果相一致（Fig. 5B）。最后，作者对[3,3]-西格玛迁移重排过程中的过渡态进行了计算（Fig. 5C）。整体来讲，作者计算所得2aa的非对映选择性和对映选择性分别为87:13 dr和93.5:6.5 er，这与实验结果92:8 dr和97.5:2.5 er能够良好地吻合。

（图片来源：Science）