骨架编辑是合成化学中最直接的合成策略，其可以将复杂分子的核心结构中的原子进行精确取代或重排。此外，它还可以使化合物实现快速多样化，这是通过其它编辑策略所不能实现的。目前已报道的芳烃骨架编辑策略主要依赖于卡宾或乃春类型的插入反应或重排发生的。虽然这些高效策略可以适用于杂芳烃结构的后期修饰，但却不能应用于吡啶的骨架编辑。最近，德国明斯特大学（Universität Münster）Armido Studer课题组报道了通过CN到CC的原子对交换策略，以模块化的方式实现了吡啶的骨架编辑，构建了一系列多取代的苯和萘。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

作者所发展的骨架编辑策略依赖于在环加成反应中作为富电子二烯的oxazino吡啶的反应活性。重要的是，此类oxazino吡啶是稳定的化合物，其很容易利用吡啶作为原料来大规模制备。在[4+2]环加成反应中，二烯胺中间体作为双烯体，亲电的炔或芳炔作为亲双烯体。得到的桥联环加合物将进行再芳构化的逆环加成反应，形成稳定的苯或萘。包括吡啶的初始去芳构化在内，整个过程可以在一锅内呈现，通过CN与CC原子对的交换直接将吡啶接转化为苯或萘（Fig. 1）。

（图片来源：Nat. Chem.）

通过对最优反应条件进行探索，作者发现此过程在无需使用催化剂的条件下，仅在乙腈或1,4-二氧六环中80 ^oC加热即可实现，且整个体系对空气和湿度均不敏感。随后，作者探索了此策略的底物兼容性（Table 1）。实验结果表明，一系列不同取代的吡啶和苯炔均具有良好的兼容性，以24-77%的产率得到相应的萘产物1-30。其中包括芳基碘在内的基团均可兼容（5），这为产物的后续衍生化提供了多种可能性。除此之外，一系列对称与非对称的炔烃也可以作为亲双烯体参与转化，以41-72%的产率，良好的区域选择性得到相应的取代苯产物31-41。因此，此原子对交换策略可以为从吡啶构建多取代苯提供一种直接的合成方法。

为了证明开发的吡啶骨架编辑策略的应用潜力，作者将此反应应用于药物及其衍生物的后期修饰（Fig. 2a）。以酰基保护的tropicamide为例(42-45)，其吡啶骨架可以与不同的亲双烯体通过一锅法骨架编辑得到不同的苯和萘衍生物。此外，loratadine (46)的内部双键和蛋白激酶抑制剂（protein kinase inhibitor）(51)的噻吩环均耐受性良好。通过对吡啶-stanolone (47,49)、吡啶-indomethacin (48)和吡啶-estron (53)进行简单的衍生化，作者可以使用此原子交换策略在分子内引入医学和农业化学相关的官能团，如羧酸盐、膦酸盐和三氟甲氧基等。此外，由于该方法可模块化合成，作者还可以通过将药物转化为亲双烯体来进行修饰。Probenecid衍生的炔烃可以在吡啶编辑反应中作为环加成反应试剂，以88%的产率得到膦酸盐和吡唑结合的苯衍生物50。同样地，对于(+)-δ-tocopherol衍生的芳炔前体，通过与取代吡啶反应可以得到相应的取代萘衍生物，尽管形成了两个构造异构体(52,54)。此外，为了证明该方法在药物化学和工艺化学中的应用性，作者还实现了两种不同药物和药物衍生物的克级规模一锅吡啶编辑反应(46,47)。实验结果表明两个反应均顺利进行，在放大规模后不会影响产率，即使与stanolone衍生物的反应也是可以在空气氛围下进行的(47)。

接下来，当作者利用芳基噻蒽鎓盐55作为芳炔前体时，可以以48%的产率得到相应的萘产物56。此外，一锅法策略同样可行，以32%的产率得到56（Fig. 2b）。

最后，作者通过DFT计算对此[4+2]环加成反应以及随后的逆环加成反应进行了探索（Fig. 3）。起始oxazino吡啶的两个非对映异构体(A和A’)仅相差0.6 kcal mol^-1，这说明了为什么两个异构体都是在初始去芳构化步骤中形成的(比例为4:1)。在与非对称炔烃的[4+2]环加成反应中，可能存在8种不同的过渡态，作者对所有过渡态均进行了计算。且计算结果与实验所观察到的结果基本一致，尽管实验比理论预测的区域选择性略低。

（图片来源：Nat. Chem.）