前期，化学家们已经实现了几种虎皮楠属（Daphniphyllum）生物碱的全合成（Figure 1A）。其中，从长序虎皮楠（Daphniphyllum longeracemosum）果实中发现的Daphenylline（1），已经成为许多合成方法的主题。在结构上，Daphenylline（1）具有一个2-氮杂双环[3.3.1]壬烷核，附加在一个特征的5-7-5环骨架上，并包含六个立体中心、一个全碳季碳中心和一个稠合的苯（环）型（benzenoid）核，这在其生物合成相关的Calyciphylline A-型同源物中是独特的。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

通过对Daphenylline（1）的逆合成分析发现（Figure 1B），1可由五环中间体（7）经阳离子芳基化制备。五环中间体7可以简化为α,β-不饱和内酰胺8，通过共轭加成引入必要的全碳季碳中心。砌块8中的七元环可由砌块9经6π-电环开环反应制备。砌块9可由α-芳基化哌啶酮10经Buchner环加成制备。α-芳基化哌啶酮10可由市售的吡啶衍生物11和苊12经去芳构化吡啶鎓芳基化制备。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(±)-Daphenylline（1）的全合成（Scheme 1）：吡啶衍生物11在CBz-Cl条件下活化后，加入苊Grignard试剂13，并在酸性条件下进行水解，可以96%的收率得到二氢吡啶酮中间体15。中间体15在Zn/AcOH条件下进行烯基的还原，并在Pd/C/H₂条件下进行脱保护，可以91%的收率得到中间体16。中间体16与溴乙酰溴在K₃PO₄/DCM条件下进行N-乙酰化反应，并在TsHNNHTs/TMG条件下分别进行双对甲苯磺酰肼加成与TMG-介导的双重亚硫酸酯消除，可以76%的收率得到重氮乙酰胺中间体10。通过反应条件的优化后发现，中间体10在Rh₂(OAc)₄/4Å MS/DCM条件下进行分子内Buchner反应，可以55%的收率得到中间体9，其结构通过X-射线晶体学分析进行了表征。同时，在Buchner反应中，需缓慢加入中间体10，可减少均二聚（homodimerization）副反应的生成。严格干燥的溶剂还通过防止不需要的O−H键插入产物来提高9的收率。通过对反应条件的优化后发现，中间体9在1,2-DCB/250 ^oC条件下进行热解生成环庚二烯中间体17，中间体17在H₂/Pd/C/EtOAc/Bu₄NBH₄条件下进行氢化与还原反应，可以89%的收率得到中间体8。基于大量文献的总结以及多种反应的尝试后发现，中间体8在三硫代碳酸乙烯酯在蓝色400 nm LED/DCM条件下进行thia-Paternò-Büchi [2 + 2]光环加成反应，可以55%的收率得到螺环硫化环丙烷中间体20，其结构通过X-射线晶体学分析进行了表征。重要的是，这种转化只生成了head-to-tail的产物，将新形成的C-C键置于所需的β-位。通过反应条件的优化后发现，中间体20在LiAlH/THF条件下进行还原，并在Raney Ni/H₂O条件下进行脱硫反应，可以64%的收率得到吡咯烷中间体7。中间体7在CrO₃/H₂SO₄/Me₂CO条件下进行二级醇的氧化反应，可以52%的收率得到酮中间体22。中间体22在48% HBr/100 ^oC条件下进行还原，可以67%的收率得到氮杂双环[3.3.1]壬烷中间体23，dr为1:1.4。中间体23与酰氯衍生物在DMAP/Et₃N/DCM条件下进行酰化反应，可以85%的收率得到中间体24。中间体24在Bu₃SnH/AlBN/PhH条件下进行Barton-McCombie还原反应，可以57%的收率得到(±)-Daphenylline（1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在实现了外消旋Daphenylline（1）的全合成后，作者对其的对映选择性版本进行尝试（Scheme 2）。二氢吡啶酮25与芳基锌试剂26在[Rh(C₂H₄)Cl]₂/(S,S)-Ph-BPE条件下进行1,4-共轭加成反应，可以60%的收率得到哌啶酮中间体27，ee为99%。将所得的对映体富集的吡啶酮衍生为二茂铁酰胺，可以通过X-射线晶体学确认绝对构型，Flack参数接近零。中间体27与MeOTf在LiHMDS/THF条件下进行α-甲基化反应，可以36%的收率得到中间体29，ee为98%。中间体29在H₂/Pd/C/AcOH条件下进行氢解，可以75%的收率得到中间体16，ee为93%，其作为合成(-)-1的中间体。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对硫化环丙烷还原机理实验进行了研究（Scheme 3）。首先，化合物20在使用LiAlH₄处理后，再用HCl淬灭，可生成硫醇化合物30，表明了该硫醇是在Raney镍脱硫之前原位形成的。其次，为了探索syn-立体化学结果的来源和氢化物源的作用，作者使用LiAlD₄进行了同位素标记实验。实验结果表明，氢介导的硫化环丙烷开环，而不是脱硫步骤，是C6-处质子引入的原因（因此也是由此产生的syn-立体化学）。总之，作者认为，LiAlH₄进攻硫化环丙烷化合物20上的张力硫原子，得到烯醇化物32，烯醇化物在“reduction-rebound”机理序列中通过侧链上的硫醇进行动力学质子化。在原甲酸硫代酯完全还原为伯硫醇化合物30后，用Raney镍脱硫得到化合物21。该转化最终通过两个步骤实现了不饱和内酰胺8的形式syn-加氢甲基化，这是由thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]光环加成和LiAlH₄-介导的reduction-rebound转化的立体特异性所独特实现的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）