从相同原料出发，在一锅内通过两个及以上催化剂实现立体发散性合成，是获得手性化合物的所有立体异构体最直接、高效的方法。其中，双手性金属协同催化已在上述立体发散性合成领域扮演着非常重要的角色并取得了重大进展。最近，双手性金属顺序催化因具有更广泛的催化剂选择范围，更多的底物类型及反应种类也得到了广泛的关注。相比于双手性金属协同催化体系，顺序催化的前后两步反应催化剂在一锅内很容易互相干扰，通过该策略实现立体发散性合成的报道还很少，且主要通过不同类型催化剂催化不同类型的反应来实现。因此，开发相互兼容的双手性金属顺序催化反应体系，特别是对于具有相同反应类型的顺序反应，仍然是一个具有重要研究价值和极具挑战性的课题。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

含有两个非相邻碳手性中心的手性内酯骨架广泛存在于多种天然产物和生物活性分子中，且它们的生物活性与其相对和绝对构型密切相关（图1）。同时，不同构型的手性内酯也是制备一系列天然产物和药物分子关键中间体的重要合成子。因此，高效构建非相邻碳手性中心内酯的所有立体异构体具有十分重要的意义。

图1 几种含有手性α, γ-双取代γ-内酯骨架的生物活性化合物

上海交通大学张万斌教授课题组长期致力于双手性金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，该课题组报道了第一例基于双手性金属Ir/Zn协同催化策略的立体发散性反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），随后又开发了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多种双手性金属协同催化体系，并成功应用于氨基酸、多肽、螺环、联烯和贝达喹啉等含两个手性中心重要手性化合物的高效不对称合成（Invited Minireview: Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210086; Selected works: J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; CCS Chem. 2021, 3, 1933; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, 6, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c00497）。另一方面，该课题也一直致力于不对称催化氢化反应的研究，发展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金属催化的高效不对称反应（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2023, 39, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990）。为了进一步发展双手性金属催化和不对称氢化反应的研究，该课题组最近开发了相互兼容的双手性金属Ru/Ru催化体系，将其应用到α-亚甲基γ-和δ-酮酸的不对称顺序氢化反应中，以高收率和优异的立体选择性得到含有非连续碳手性中心的γ-和δ-内酯产物，并通过改变两种手性催化剂的构型组合就能实现其立体发散性合成（图2）。

图2 不对称顺序氢化反应构建非连续碳手性中心的γ-和δ-内酯化合物

作者以α-亚甲基γ-酮酸1a作为模板底物，对催化剂的兼容性着重进行了考察，结果发现不同碱度的碱对前后两步催化剂的催化活性及立体选择性有很大的影响，通过系列条件筛选后，最终得到了相互兼容的最佳反应条件（图2）。

在优化的反应条件下，作者首先对含有两个非相邻碳手性中心的γ-内酯3a的立体发散性合成进行了研究。结果显示，只需要在最佳的反应条件下改变前后两步反应催化剂的构型组合，就能在相同的起始原料下，以优异的收率和立体选择性得到手性γ-内酯3a的四种立体异构体，为这类化合物的立体发散性合成提供了一条更加简单、绿色、高效的合成策略（图3）。

图3 手性γ-内酯3a的立体发散性合成

接着，作者对α-亚甲基γ-酮酸1的底物适用性进行了考察（图4）。研究发现，该反应具有很好的底物适用性，不管是芳香族底物还是脂肪族底物，以最高达99%的收率及>99%的对映选择性获得目标产物。

图4 α-亚甲基γ-酮酸的底物拓展

含有两个非相邻碳手性中心的手性δ-内酯骨架也广泛存在于众多的天然产物、药物和生物活性分子中，然而，通过高效的不对称氢化的策略合成该类化合物还未见报道。作者将上述双手性金属Ru/Ru催化体系应用到这类化合物的合成当中。首先，作者以2-亚甲基-5-氧代-5-苯基戊酸4a为原料，对含有两个非相邻碳手性中心的手性δ-内酯5a的立体发散性合成进行了研究。结果显示，在最佳的反应条件下，仅通过改变两种手性催化剂的构型组合就能以优异的收率及立体选择性获得δ-内酯5a的四种立体异构体（图5）。

图5 5a的立体发散性合成

在上述优化的最佳反应条件下，作者也对不同类型的α-亚甲基δ-酮酸4底物进行了考察（图6）。结果表明，该催化体系同样显示出非常好的底物适用性，不管芳香族底物的苯环上的取代基是给电子取代基还是吸电子取代基，都能以高达99%的收率，>99%的对映选择性和>20:1的非对映选择性获得相应的δ-内酯产物。该工作为非相邻碳手性中心的δ-内酯化合物的合成提供了一条更加绿色、高效的合成方法。

图6 α-亚甲基δ-酮酸的底物拓展

为了证明该手性双金属Ru/Ru不对称催化顺序接力氢化反应的实用性，作者对模板底物的不对称氢化反应进行了克级放大实验。该不对称顺序氢化反应能在低的催化剂负载(S/C = 11,000)下，以98%的收率，>99%的对应选择性和>20:1的非对映选择性得到内酯产物3a。该手性内酯产物可以完成不同类型的转化，得到多种具有不同结构骨架的手性化合物（酰胺、硫内酯、硫羰基内酯、1,4二醇和四氢呋喃衍生物等），还可以被进一步衍生得到多种手性药物和天然产物的关键中间体（图7）。

图7 3a的克级合成、转化和应用

另外，作者对其它内酯产物的转化和应用也进行了研究。首先对几类内酯产物进行了克级放大合成实验，发现反应均可在低的催化剂负载（S/C = 2000）下以优异的收率和高的立体选择性得到相应的内酯产物。所得到的内酯产物可以进一步的衍生得到合成胆固醇酯转移蛋白抑制剂的关键中间体，或进行转化得到几种不同结构骨架的手性化合物。值得一提的是，当以1h为原料时，可在低催化剂负载（S/C = 2000）下以99%的收率和96%的对映选择性得到治疗类风湿性关节炎药物氟罗布芬2h（图8）。

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图8 其它内酯产物的克级合成及转化和应用