西北大学关正辉团队Angew ：钯催化烯烃内向异构化氢酰胺化

来源：西北大学 2024-04-23

导读：烯烃的羰基化反应是有机合成中的重要基础反应之一。烯烃的异构化-羰基化是将烯烃先异构化为新的烯烃然后再进行羰基化的反应，该类反应可直接将烯烃的不同异构体混合物转化为单一的羰基化产物，在有机合成中具有重要的用途。然而，传统的烯烃异构化羰基化反应主要局限于将内式烯烃异构化为末端烯烃从而获得线性羰基化产物，难以实现将末端烯烃异构化为单一的内式烯烃再羰基化，因而难以用来合成支链羰基化产物。

正文

图1. 异构化氢羰基化：背景、挑战与本篇工作。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.

近日，西北大学关正辉教授课题组在前期关于钯催化烯烃羰基化反应研究的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 85-91; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7298-7305; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 12199-12205 (hot paper); Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23117-23122 (hot paper); Nat Commun. 2023, 14, 3167; Nat Commun. 2023, 14, 2572; Sci. China Chem. 2023，66, 1474-1481等），设计以双钯催化剂接力催化的策略，实现了末端烯烃的内向异构化羰基化反应。他们以叔丁基膦钯为烯烃内向异构化催化剂，搭配烯烃羰基化催化剂RuPhos-钯，实现了末端烯烃的内向异构化氢酰胺化反应。该反应为2-芳基烷基酰胺等支链羰基化合物的合成提供了新的方法，也为烯基远程二级sp³ C-H键的直接羰基化提供了新的策略。

图2.本篇工作 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.

前沿科研成果：钯催化烯烃内向异构化氢酰胺化

首先，作者以PdCl₂为催化剂，考察了一系列配体（表1）。传统的双膦配体Xanphos主要在原位反应得到线性产物3a-δ（条目1）；接下来对多种单膦配体进行了考察，发现由于异构化和羰基化的竞争，异构化-氢氨基羰基化在碳链的每个位置无规则发生（条目2-8）；经过一系列尝试发现，当采用Pd(P^tBu₃)₂作为催化剂时，能以高位点选择性得到目标产物，然而产率较低且伴随大量异构化副产物烯烃1a′′（条目9）；在此基础上，添加另一种钯催化剂和膦配体进行反应，发现由Pd(P^tBu₃)₂ 和 PdBr₂/Ruphos组成的双催化体系，可以得到较多的目标产物3a（条目11）；然而仍有22%的异构化副产物烯烃1a′′剩余。

表1. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

考虑到CO压力在羰基化反应中的重要调控作用，为了进一步提高产率，作者对CO压力进行了考察。如图 3所述，随着CO压力的升高产物3a的产率上升，异构化副产物减少，最终发现30 atm是最优反应压力。

图3. CO压力对反应的影响。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优反应条件下，作者探索了烯烃底物范围（表2顶部）。首先，一系列给电子和吸电子芳基烯烃都能以高产率、高选择性得到目标产物（3a-3n）。此外，反应对杂环烯烃也具有兼容性（3q-3r）以及（3t-3x）。值得一提的是，2-(丁-3-烯-1-基)吡啶因为吡啶基团的配位作用，而得到高选择性高产率的β位产物（3s）。未活化内烯3y和3z也以高选择性、高产率得到产物。药物前体3ab和3ac也能由异构化-氢氨基羰基化反应以高收率得到。

随后，作者探索了苯胺底物范围（表2底部）。带有各种常见给电子和吸电子官能团的苯胺底物都以高产率得到产物（4a-4m）。由于苯胺的亲核性比苯酚亲核性更强，4-氨基苯酚能以不错的化学选择性和高位点选择性得到相应的酰胺（4e）。值得注意的是，缺电子苯胺比富电子苯胺的位点选择性更高，可能是因为缺电子苯胺的羰基化反应性更低一点，导致异构化反应更具竞争力。同样地，大位阻苯胺类底物也能以高位点选择性得到产物（4n-4t）。

表2. 底物范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，为了证明向内异构化氢氨基羰基化反应的实用性，作者采用未活化烯烃异构化混合物进行反应，成功以74%的收率得到目标产物3a（图4A）。

为了加深对反应机理的了解，作者在不添加苯胺底物的条件下，分别探究了Pd(P^tBu₃)₂ 和 PdBr₂/Ruphos催化剂的作用（图4B）。采用烯烃1a作为底物时，发现Pd(P^tBu₃)₂催化剂比PdBr₂/Ruphos催化剂的异构化反应活性更高；相反，采用内烯烃1a′′作为底物时，发现PdBr₂/Ruphos催化剂比Pd(P^tBu₃)₂催化剂的羰基化反应活性更高。这说明了Pd(P^tBu₃)₂催化剂负责烯烃异构化，而PdBr₂/Ruphos催化剂负责内烯的羰基化。

作者利用长链末端烯烃作为底物，通过调节相应催化剂的负载量可以改变反应的产率和位点选择性（图4C）。氘代实验表明，烯烃的1,2-氢迁移异构化在反应条件下迅速进行，同时3a′-D₂在β 和δ位的高氘分布表明，反应有利的马氏氢钯化可能为向内异构提供驱动力(图 4D (1))。此外分子间的氘交换表明，催化剂与烯烃的配位和解离较为快速，确保了异构化-氢氨基羰基化的顺利进行(图4D (2))。

在以上研究的基础上，作者提出如下反应机理（图4E）：在有利的马氏氢钯化的驱动下，P^tBu₃-配位的 [PdH]物种负责烯烃的向内异构化，以获得与芳环共轭的烯烃（循环I）。而Ruphos-配位的 [PdH]催化剂负责烯烃的氢酰胺化，并最终给出2-芳基烷基酰胺产物（循环II）。

图4. 反应研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在本篇工作中，关正辉教授课题组发展了钯催化非活化烯烃的内向异构化羰基化反应。作者通过发展叔丁基膦钯和RuPhos钯接力催化的策略，高效、高选择性地实现了烯烃的内向异构化-氢酰胺化反应。该研究为烯烃异构化-羰基化反应的发展提供了新的思路，为2-芳基烷基酰胺的合成提供了新的方法，也为烯基远程二级sp3 C-H键的直接羰基化提供了新的方案。

关正辉教授课题组简介：

主要研究方向：有机合成，不对称催化，羰基化反应等

关正辉教授简介

关正辉，西北大学教授，博士生导师。获国家基金委优秀青年科学基金资助，入选国家高层次青年人才特支计划，获得中国化学会青年化学奖、陕西省技术发明奖一等奖、陕西青年科技奖、全国优秀博士学位论文提名等奖励。为中共陕西省“羰基化合成”三秦英才创新团队带头人、陕西省羰基化合成创新团队带头人、陕西高校一碳化学转化创新团队带头人、中科院“西部之光”访问学者、陕西省优秀博士学位论文指导教师。研究兴趣为有机合成、羰基化反应、功能材料的合成与应用等，已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.、Sci. Bull.、Sci. China Chem.等著名期刊发表论文100余篇。

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