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Science：利用硝酸盐还原实现“更安全”的芳基重氮化学
来源：化学加原创 2024-04-29
导读：近日，德国马克斯-普朗克研究所(Max-Planck-Institut für Kohlenforschung) Tobias Ritter课题组发展了一种新颖的重氮化学反应模式，即使用硫代硫酸盐或卤化铜作为电子供体来实现硝酸盐的还原，从而可以有效避免重氮化合物的积累。由于反应中硝酸盐的还原是反应的决速步骤，因此芳基重氮盐在反应中仅作为短暂的中间体产生，这使得反应更加安全，可以有效的从苯胺开始一步实现脱胺卤化，得到相应的芳基卤化物。文章链接DOI: 10.1126/science.adn7006。
目前，芳基重氮盐仍然是有机合成的主要起始原料，并且仍然是按照19世纪所发展的策略来进行制备。由于其具有其它芳基(拟)卤化物所不能达到的良好反应性，因此重氮化学一直在不断的发展。由于在芳基重氮盐的转化过程中氮气的快速释放可以增加目标反应性，但这也通常是产生安全问题的主要因素。自从芳基重氮盐发现以来，爆炸事故时有发生。因此，发展更安全的重氮化学具有重要意义。最近，德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组使用硫代硫酸盐或卤化铜作为电子供体来实现硝酸盐的还原，实现了从苯胺开始经历一步脱胺卤化得到相应的芳基卤化物。反应可以有效避免重氮化合物的积累，与传统重氮化学相比更具安全性（Fig. 1）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。首先，作者以芳胺1作为模板底物分别对脱胺氯化、脱胺溴化和脱胺碘化过程进行了条件优化（Fig. 2A）。通过一系列条件筛选作者得出脱胺氯化反应的最佳条件为四丁基氯化铵（TBACl）（1.0 equiv），CuCl（1.0 equiv），2-甲基-2-丁烯（0.5 equiv）和硝酸酯2（2.0 equiv）在乙腈中回流反应16小时，可以以62%的产率得到芳基氯化物3；脱胺溴化反应的最佳条件为TBANO3（2.0 equiv），CuBr （20 mol%），Na2S2O3·5H2O（20 mol%），1,2-二溴乙烷(DBE) 4（3.0 equiv）在乙腈中回流反应16小时，可以以77%的产率得到芳基溴化物5；脱胺碘化反应的最佳条件为KNO3（2.0 equiv），1,2-二碘乙烷（1.0 equiv），Na2S2O3·5H2O（1.0 equiv），在乙腈中回流反应16小时，可以以98%的产率得到芳基碘化物6。此外，作者对这三种卤化反应过程分别进行了控制实验，并得出如下结论：1）脱胺氯化过程中硝酸酯的还原是通过原位形成的还原剂7所进行的单电子转移(SET)来实现的（Fig. 2B）；2）在脱胺溴化过程中，由1,2-二溴乙烷4生成硝酸酯9，随后经历与10的SET（Fig. 2C）；3）在脱胺碘化过程中，由硫代硫酸盐产生的二氧化硫可以实现硝酸盐的还原（Fig. 2D）。
（图片来源：Science）
一系列结构和电性各异的芳烃和杂芳烃均可以参与基于硝酸盐还原的脱胺卤化反应（Fig. 3）。且在底物范围考察过程中，不需要对特定底物的反应条件进行进一步优化。这些反应均是使用工业级的反应溶剂、市售原料和试剂进行的，不需要连续流设备，不需要惰性气体，在空气中即可进行。当溶剂含水量为50 vol %时，仍然有70%的产率，而当溶剂含水量为 ~ 5 vol %时，产率为98%。由于在反应过程中所形成的负责生成NO+的含氮物种（如NO2）是气态的，因此反应需要在封闭系统中进行。然而，使用密封的反应容器并不是脱胺氯化（封闭体系75%，回流时64%）和脱胺溴化（封闭体系67%，回流时78%）的必要条件。而脱胺碘化则需要一个封闭的体系，可能是由于SO2在高温下在乙腈中的溶解度降低所造成的，且反应器的尺寸和顶空体积的变化对反应产率没有明显的影响。通过硝酸盐还原重氮化的独特机理可以有效解决传统重氮化学的几个限制，包括其它官能团的氧化；具有立体位阻芳胺和杂芳胺的官能团化；由于自由基二聚和加水分别形成联芳基和苯酚而导致的产品产率下降；质子脱胺化等。这些局限性主要是由于使用亚硝酸盐和高浓度的活性重氮盐所导致的副反应，而在没有强活性氧化剂（如亚硝酸盐）存在时就不会出现这种情况。
（图片来源：Science）
在硝酸盐和亚硝酸酯2存在下，通常在氧化剂存在下不兼容的硫醚骨架是耐受的(14，91%)。此外，邻位，邻位-二取代苯胺(13)的官能团化收率可高达96%。值得注意的是，具有杂环取代基的氨基化杂芳胺或芳胺同样可以实现转化，以47-81%的产率得到产物31, 35, 36（Fig. 4A）。此方法与传统重氮化学相比在危险行和爆炸性方面的改进更加明显（Fig. 4B）。在本科实验室中，邻氨基苯甲酸和间甲基苯胺是制备重氮的重要底物，但是这两种重氮盐均会引发爆炸。此外，基于吡啶的重氮盐在固态下通常不稳定。由于芳基重氮盐每6个碳原子中含有不止一个高能官能团，因此根据规则它被归类为潜在爆炸性物质，且在干燥时甚至在溶液中都会引起爆炸，例如硝基芳烃57或叠氮化物59。在二硝基取代的芳基重氮盐61的使用中，Ciba工厂发生了致命的爆炸，造成3人死亡和31人受伤。而利用硝酸盐还原策略则可以有效避免具有爆炸性的重氮盐的积累，并且可以无需经历剧烈反应的条件下直接合成芳基卤化物。
Tobias Ritter课题组发展了利用廉价且简单易得的硝酸盐和硝酸酯实现了硝酸盐的还原，在无需特殊试剂的条件下直接实现了芳胺和杂芳胺的脱胺官能团化。与亚硝酸盐质子化相比，硝酸盐还原所具有的完全不同的反应机理可以兼容高温条件以及提升敏感官能团的兼容性。此策略的发展提供了一种更安全且产率更高的卤化过程。此反应由于避免了高能中间体的积累，推动了重氮化学的发展。
文献详情：
Nitrate reduction enables safer aryldiazonium chemistry
JAVIER MATEOS，TIM SCHULTE， DEEPAK BEHERA ，MARKUS LEUTZSCH ，AHMET ALTUN ， TAKUMA SATO，FELIX WALDBACH ，ALEXANDER SCHNEGG ，FRANK NEESE，AND TOBIAS RITTER Science, 2024,384, 446-452.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7006.
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