（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年来，去芳构化领域备受关注。同时，二维分子通常可转化为富含sp³的三维骨架，具有高度的区域和对映控制性。其中，一个有吸引力的靶点是吡啶核心，因为吡啶的去芳构化可生成药物相关的二氢吡啶，并且在进一步官能团化后，可合成具有价值的哌啶砌块。作为当时具有挑战性的吡啶Birch还原的替代策略，半个世纪前，化学家们已开发了一种还原性1,4-双硅基化反应。后来化学家们意识到，在去硅基化再芳构化之前，所得到的1,4-双硅基化的1,4-二氢吡啶可以用额外的取代基修饰，从而通过临时去芳构化实现吡啶的区域选择性形式亲电取代。鉴于吡啶和吡啶鎓离子的缺电子性质，添加亲核试剂是破坏其芳香性的另一种可能性。早期，利用这一策略，Comins课题组（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10972.）完成了在氮原子上带有手性助剂的酰基吡啶鎓离子的C2-选择性硅基化反应。随后，Mangeney课题组（Tetrahedron 1998, 54, 10349.）和Comins课题组（Org. Lett. 2005, 7, 5059.）实现了铜基硅亲核试剂与C3-位具有手性基团的酰基吡啶鎓离子的非对映与C4-选择性加成反应（Scheme 1，top）。然而，对于此类的催化不对称版本仍然缺失。长期以来，Oestreich课题组一直致力于铜催化硅基化反应的研究，该反应使用Si-B试剂作为硅前亲核试剂。Ohmura和Suginome课题组还报道了一种依赖于Pd(0)/Pd(II)催化的不同方法（Scheme 1，middle）。此外，化学家们最近还报道了几种碳亲核试剂参与相关对映和C4-区域选择性加成的例子。基于上述的总结，近日，柏林工业大学Martin Oestreich课题组报道了一种铜催化前手性吡啶鎓离子与硅亲核试剂的C4-选择性去芳构化反应（Scheme 1，bottom）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以N-甲基吡啶鎓三氟甲磺盐（N-methylpyridinium triflate）1a与Si–B试剂2a作为模型底物，进行了相关去芳构化反应条件的筛选（Table 1）。当底物中的离去基团为OTf，以Cu(CH₃CN)₄PF₆（10 mol %）作为预催化剂，(R,R)-Ph-BPE（20 mol %）作为配体，LiOtBu（2.5 equiv）作为碱，在1,4-dioxane/水（4:1）混合溶剂中室温反应，可以75%的收率得到产物3aa，ee为96%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对其它的3-取代的三氟甲磺酸吡啶鎓进行了研究（Figure 1）。研究结果表明，当底物中的C3-位含有-COMe（4a）时，可以48%的收率和90% ee得到产物5aa。相反，当底物中的C3-位含有-CONH₂（6a）与-CONPh₂（8a）时，反应的效率较差。同时，当底物中的C3-位含有-CN、-F和-NO₂时，反应未能有效的进行。

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其次，作者对烟酸衍生物的底物的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当底物1中的R¹为各种烷基、芳基、苄基与烯丙基等时，均可顺利反应，获得相应的产物3aa-3ha，收率为62-76%，ee为94-99%。其次，当底物1中的C5-位含有-Br或-F时，反应的效率有所降低，可以39%的收率得到产物3ia（93%ee）和34%的收率得到产物3ja（65%ee）。当底物1中的C6-位含有各种杂芳基时，也与体系兼容，获得相应的产物3ka-3na，收率为59-74%，ee为97-99%。具有喹啉骨架的底物，也是合适的底物，可以85%的收率得到产物3na，但ee仅为25%。此外，当底物1中的R³为各种烷基与苄基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3pa-3xa，收率为33-73%，ee为86-99%。

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同时，作者还对Si–B试剂的范围进行了考察（Figure 2）。研究表明，Me₂PhSi-Bpin（2a）远远优于其他Si-B试剂（2b、2c和2d）。只有Et₃Si-Bpin（2b）以低收率得到了1,4-二氢吡啶3ab，但ee值很低。位阻较大的tBuPh₂Si-Bpin（2c）得到复杂的反应混合物，而Ph₃Si-Bping（2d）根本没有反应。

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基于相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3）。首先，在醇盐碱和水的存在下，铜(I)预催化剂和双齿(R,R)-Ph-BPE通过Si-B试剂2的转金属化生成催化活性的硅基铜(I)配合物I。配合物I中的羰基不仅活化吡啶鎓离子，而且作为导向基团生成弱Lewis对II。同时，Lewis对II与另一种弱加合物III平衡，其中C3和C4之间的吡啶环通过铜(I)中心配位。(R,R)-Ph-BPE配体在预组织（preorganized）III中可以是单齿的，并且磷供体可以帮助将软硅亲核试剂递送到C4-位，生成中间体IV。中间体IV中阳离子(R,R)-Ph-BPE–copper(I)单元解离后，生成目标的二氢吡啶产物3，并再生铜(I)催化剂。该步骤涉及通过氢氧化物（来自水）、醇盐或三氟甲磺酸盐形成的阴离子氧亲核试剂，并且可能在水存在下加速。这些得到的中性铜(I)配合物中的任何一个都与Si-B试剂2进行另一次转金属化催化，以关闭催化循环。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，3aa中的富电子双键可以进行化学选择性氢化，可以58%的收率得到环己烯衍生物13，ee为95%。化合物13通过进一步的还原反应，可以37%的收率得到哌啶衍生物14，dr > 20:1。化合物14与MeOTf进行成盐，可以56%的收率得到铵盐14·HOTf。其次，化合物13、NFSI与Me₃SiCN在吡啶/乙腈条件下进行氟氰化反应，可以61%的收率得到哌啶衍生物15，dr > 20:1。此外，化合物3aa也可与肟化合物16进行1,3-偶极环加成反应，可以83%的收率得到杂环化合物17，dr > 20:1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）