有机膦化合物在当代化学、生命科学及医学等领域中扮演着极其重要的角色。众多有机膦介导的化学反应，如Wittig反应、Staudinger反应以及Mitsunobu反应，在有机合成、药物化学及化学生物学等领域中发挥着不可替代的作用。然而，这些反应通常需要消耗等当量的有机膦试剂，并产生大量膦氧化物作为副产物，后者往往被当作废弃物处理，这不仅降低了合成化学的原子经济性，而且有可能导致环境污染等一系列潜在问题。多年来，合成化学家们一直在积极探索实现有机膦循环利用的方法，其中一种极具潜力的策略是将反应过程中产生的有机膦氧化物原位还原为三价膦，使其能够重新参与反应。为此，化学家们陆续发展出一系列P=O键还原方法。遗憾的是，大多数方法因各种局限性而未能被广泛使用。2012年，Beller教授开发出了一种质子酸催化、硅烷介导的P=O还原体系，因其实用性和高效性而成为目前最为常用的P=O键还原方法。同时，Beller教授认为在该反应中质子酸与硅烷首先形成一种活泼的硅酯中间体，后者通过双化合物模式同时活化硅烷和膦氧化合物，进而实现P=O键的高效还原（图1）。尽管该P=O键还原机理得到了一些实验结果的支持，并在之后的文献中被广泛引用，但其详细的反应机制仍不明确，值得深入研究。

图1：有机膦氧化物还原反应的研究背景

近年来，唐叶峰课题一直致力于发展手性膦催化的不对称反应并将其应用于天然产物全合成。近期，该课题组报道了一种新型手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，相关成果发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c02755）。值得一提的是，在此项研究中作者使用了Beller教授发展的质子酸催化、硅烷介导的P=O还原体系，并证明其对实现手性双膦试剂的催化循环发挥了重要而独特的作用。为了更加深入地理解这一P=O键还原体系的反应机制，唐叶峰课题组与Dean J. Tantillo课题组展开了密切合作，综合运用计算和实验手段，对各种潜在的反应机理进行了系统探索和验证，最终提出了一种与传统机理完全不同的P=O键还原机制，对相关邻域的发展起到了重要的推动作用。

本论文首先选取二乙氧基甲基硅烷作为模型试剂，通过计算模拟对其进行了深入研究。计算结果显示，质子酸能够有效催化P=O化合物的还原过程。然而，令人意外的是在过渡态中，磷酸并未直接与P=O相连形成TS-Acid-1，而是与硅烷中的OEt取代基发生连接，形成了TS-Acid-2 （图2）。这种独特的连接方式显著降低了P=O键还原反应的能垒，从而有助于还原反应的顺利进行（如图2所示）。值得一提的是，这种独特的催化反应模式在之前的研究中从未被报道过。

图2：不同P=O键还原反应过渡态的反应能垒比较

为了阐明P=O还原过程中质子酸为何更倾向于活化硅烷而非P=O的化学本质，作者综合运用PIO、DIAS、ECDA与ETS-NOCV等多种计算工具对该反应机理进行了全面而深入的研究。PIO分析结果显示（图3），在还原反应的过渡态中，存在两个尤为关键的轨道相互作用，它们分别是Si/P=O相互作用和P/Si-H相互作用，且前者占据更为重要的位置。

进一步的DIAS分析揭示，这一反应过程主要受相互作用能的调控。具体来说，当质子酸与硅烷结合时，过渡态中的相互作用能得到了显著增强，从而有效降低了反应能垒。此外，通过ECDA和ETS-NOCV计算，作者发现硅烷介导的P=O还原反应决速步中存在一个特殊的电子流动现象：不同于常规还原反应中电子从还原剂流向底物的模式，这里的电子实际上是从底物流向还原剂。这一发现再次凸显了Si/P=O相互作用在反应过渡态中的核心作用。上述计算结果分析不仅揭示了P=O还原中质子酸活化硅烷的内在机制，也为相关领域的进一步研究提供了新的视角和思路。

图3：不同过渡态的PIO 和 DIAS分析结果

除了上述催化模式以外，对于二乙氧基甲基硅烷介导的P=O还原反应，质子酸还能与乙氧基（OEt）发生配体交换反应，进而生成一个更为活跃的硅烷物种作为还原剂。这种反应模式同样展现了出色的催化活性，并且提供了最低的还原能垒（图4）。值得突出的是，我们所有的计算结果都得到了原位NMR实验与APCI-HRMS的验证，进一步增强了这些发现的可靠性和实用性。

图4：活化硅酯介导的P=O键还原反应势能图

该论文还对其他两类代表性硅烷（即苯硅烷和三乙基硅烷）介导的P=O键还原反应进行了研究。在苯硅烷作为还原剂的情况下，由于其分子上拥有多个氢原子，首次还原反应结束后所产生的PhSiH₂OH可与酸根发生反应，形成了一种活性更强的缺电子硅烷，进一步促进还原反应进程。然而，对于三乙基硅烷来说，由于其只有一个氢原子，质子酸无法通过上述活化模式进P=O键还原，导致这种硅烷介导的P=O键还原反应难以发生。上述研究结果表明，质子酸在不同硅烷介导的P=O键还原反应中可能发挥着不同作用，这一发现对今后设计和发展其它更加高效、温和的P=O键还原方法提供了重要指导信息。

综上所述，唐叶峰教授及其合作者成功地结合了计算化学与实验化学的先进方法，深入揭示了质子酸催化、硅烷介导的P=O还原反应的细致机理。与以往文献中普遍接受的反应机制相悖，本研究提出了一种革新性的P=O还原模式。该模式指出，质子酸通过活化硅烷而非直接作用于P=O，从而增强了过渡态中占据主导地位的Si/O=P相互作用，进而有效降低了还原反应所需的能垒。这一突破性的研究成果不仅为开发新型、更温和的P=O还原体系提供了重要的理论支撑，同时也对推动有机磷催化反应领域的持续发展起到了积极的促进作用。

本项研究由清华大学药学院唐叶峰课题组与美国加州大学戴维斯分校的Dean J. Tantillo课题组合作完成。唐叶峰课题组2021级直博生张靖阳与Tantillo课题组直博生Wang-Yeuk Kong为共同第一作者。Tantillo课题组的Wentao Guo博士以及唐叶峰课题组已毕业杨鸿智、董振博士也对课题的发展做出了贡献。该研究工作得到了清华-丰田联合研究基金、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和清华大学春风基金的资助。

唐叶峰，清华大学药学院教授、“长江学者”特聘教授。课题组研究方向为合成化学、药物化学和化学生物学。简而言之，以具有新颖化学结构和重要生物活性的天然产物和药物分子作为研究对象，通过发展新策略、新反应和新技术，实现目标分子快速高效和多样性合成；在此基础上，围绕上述活性分子开展药物化学和化学生物学研究，以发现具有应用转化前景的药物或生物工具分子。迄今为止，在本领域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.）上发表SCI论文90篇，获专利5项，PCT专利1项，参与编写书籍和教材3部。获教育部“长江学者”特聘教授、国家自然科学二等奖、广东省科学技术奖励一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖、Thieme Chemistry Journals Award、清华-杨森研究员、清华-拜耳研究员及北京市普通高校本科毕业论文优秀指导教师等荣誉或奖励。