喹啉及其衍生物是医药、农业、材料和天然产物分子中最重要的结构之一，例如孟鲁司特、加利匹宁、库司帕林等（图1，A）。甲基氮杂芳烃C(sp³)–H键的官能化是构建高附加值杂芳香族化合物的一种简单方便的方法（图1，B）。尽管已有一些报道发展了贵金属、非贵金属催化的醇对甲基氮杂芳烃的烯基化或烷基化反应，但利用丰产金属催化同时构建C–C单键和双键产物，并通过反应条件控制化学选择性、实现偶联产物的选择性合成仍然有待发展。

唐从辉课题组致力于丰产金属催化的均相、多相（单原子、纳米）催化体系开发（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 11801–11810; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769–2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142–4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此， 基于其最近开发的以钴为中心的N,N-双齿配体配合物，他们实现了甲基氮杂芳烃C(sp³)–H键与醇偶联，化学选择性地获得烯基化或烷基化产物的过程（图1，C）。

图1：通过C(sp³)–H键功能化化学选择性合成喹啉衍生物（来源：Journal of Catalysis）

作者首先选用2-甲基喹啉1a、苯甲醇2a作为起始原料，通过调整催化剂、碱、溶剂、浓度、温度等条件筛选确定了烯基化和烷基化的反应条件（表1）。作为对这一假设的初步尝试，作者研究了在钴催化剂（[Cp*Co(tBuPPH)I]⁺I^-）的作用下，在140 ^oC的甲苯中以2-甲基喹啉（1a）和苄醇（2a）为底物进行反应，只得到了烯化产物3a（表1，条目1）。通过对碱的筛选，发现氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾都能促进3a的生成。其他溶剂，如二甲基亚砜和对二甲苯，对这一转化有不利影响（条目5-6）。此外，浓度、反应气氛和温度对性能也至关重要（条目8-10）。增加碱的用量可以催化3a和5a的形成，且转化效率相似（条目11）。进一步研究发现，5a/3a的比例可以通过改变苄醇和t-BuOK的用量来调节（条目12–13），获得5a的最佳条件是3.0当量的t-BuOK和5.0当量的2a，5a:3a 的比例为10:1（条目14）。

表1：反应条件筛选（来源：Journal of Catalysis）

在确定了最优反应条件后，在标准反应条件下，对该策略底物普适性进行探索（图2）。实验结果表明：该策略具有良好的底物适用范围，综合来看，无论是烯基化还是烷基化底物，吸电子基团和供电子基团均可很好地兼容，以良好至较高的产率得到目标化合物，产物均具有优异的化学选择性。另外，杂环类底物也可很好兼容，以中等至良好的产率、优异的化学选择性得到目标化合物。

图2：底物范围（来源：Journal of Catalysis）

为了证明当前方法的合成实用性，我们尝试将获得的产物进一步衍生化，并展示这种方法在合成天然存在的生物碱方面的潜力（图 3）。令人满意的是，化合物3q在镍催化下发生了转移氢化反应，使N-杂环和C=C双键都发生了还原反应，从而得到了7a，收率为87%；随后用MeI顺利进行了N-甲基化反应，生成了加利平碱7b，收率为81%。同样，通过两个步骤还得到了另一种镇痛化合物Cuspareine 8b，这表明烯基化或烷基化产物均可用于进一步的应用合成。

图3：合成应用（来源：Journal of Catalysis）

根据机理实验和相关文献，作者提出了可能的机理（图 4）。首先，催化剂[Cp*Co(tBuPPH)I]⁺I^- 经过碱处理，得到失去HI的催化活性物种[Cp*Co(tBuPP)I]。随后，醇2a经历内球机制发生无受体脱氢反应生成醛2a'，氢以[Co–H]的形式储存在金属配合物中。随后，在钴催化剂存在下，醛与1a发生缩合反应，生成偶联产物3a。如机理研究所示，钴催化剂在另一个醇分子的帮助下释放出分子氢，并再生出[Cp*Co(tBuPP)I]，而[Co–H]物种则进一步通过借氢途径促进5a的形成。

图4：可能的反应路径（来源：Journal of Catalysis）