图1展示了研究背景、历史方法以及新的异头酰胺基卤化试剂的设计与应用。图1a展示了氯和溴原子在药物发现中的重要性，强调了它们在最终药物分子中的关键作用以及引入这些卤素对化合物效力的显著提升（例如，先导结构1和2的效力通过引入氯和溴原子分别提高了几个数量级）。此外，还指出了在复杂环境下进行亲电芳香卤化的挑战，特别是简单三唑如伏立康唑（3）中的卤化。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

图1b总结了历史上增强亲电卤化反应性的策略。上半部分展示了一些选定的卤化试剂，如N-卤代丁二酰亚胺（NXS）、1,3-二卤-5,5-二甲基乙内酰脲（DXDMH）和三卤异氰尿酸（TXCA）。下半部分则展示了常用的Lewis酸（LA）、Brønsted酸、Lewis碱（LB）和氢键（HB）激活模式，表明了这些添加剂在激活已知试剂中的重要作用。图1c介绍了异头酰胺作为亚硝酰阳离子前体的广泛应用，并提出了利用这种结构设计强力卤化试剂的概念。通过利用异头酰胺中具有金字塔形氮的能量，这些试剂可以提供显著的反应性提升。

图1d展示了本研究的核心成果，即基于异头酰胺的卤化试剂6和7的合成及其应用。这些试剂通过实用且可扩展的方法制备，并在（杂）芳烃的氯化和溴化反应中展示了优越的性能。具体而言，图中提到NXS、DXDMH和TXCA作为参考试剂，以及其他添加剂如三氟乙酸（TFA）、六氟异丙醇（HFIP）和二甲基亚砜（DMSO）的作用。此外，实验结果表明这些新型卤化试剂在批量和流动化学设置中都具有优异的稳定性和反应效率。

在图3中，作者首先探索了异头酰胺试剂在除了亲电芳香取代反应之外的其他反应模式中的应用。结果表明，在α-溴化反应中，使用异头酰胺试剂进行反应能够实现更高的产率和选择性。例如，对于（杂）芳香族甲酮的溴化反应，观察到了普遍的单溴化产物的优越选择性。此外，在环状N-磺酰亚胺的酸性甲基基团的溴化反应中，与已知方法相比，使用异头酰胺试剂可以获得更高的收率。类似地，在烯丙基溴化反应中，相对于标准条件，也观察到了改进的产率。此外，作者还在流动化学中测试了试剂的应用，结果显示试剂可以在大规模反应中实现高产率和高选择性。

图4. 基于DFT计算的机理研究

图片来源：Nat. Chem.