第一作者（或者共同第一作者）：江明一

通讯作者（或者共同通讯作者）：冯小明，刘小华，曹伟地

通讯单位：四川大学化学学院

论文DOI：10.1002/anie.202500756

近日，四川大学冯小明教授团队受前期工作启发（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374; CCS Chem. 2023, 5, 2101; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; Nat. Commun. 2024, 15, 10866; CCS Chem. 2025, 7, 573），利用手性双氮氧-Sc配合物催化剂（冯催化剂）辅助光催化策略，发展了一种新型不对称aza-Reformatsky反应模式，在不加还原剂的情况下，首次实现了光催化亚胺与偕二氟取代α-碘代酮的不对称自由基偶联。

(Aza)-Reformatsky反应，即α-卤代羰基化合物与醛、酮、亚胺在化学计量还原剂（通常是单质锌或烷基锌）存在条件下发生的偶联反应，是合成β-羟基/氨基羰基化合物的重要手段。尽管通过手性辅基诱导和使用手性催化剂，不对称(aza)-Reformatsky反应已取得显著进展，但由于使用化学计量的还原剂，严重制约了该反应的应用（图1）。因此，发展新型催化策略和方法，实现无需外加还原剂的(aza)-Reformatsky反应具有重要的研究意义。

图1.不对称Reformatsky反应研究现状（图片来源于Angew.）

在确立最优反应条件后，作者进行了底物扩展，一系列肉桂醛和苯甲醛衍生的亚胺均能与二氟碘代苯乙酮作顺利反应（图2）。以中等到高的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。二氟碘代苯乙酮类底物在该反应体系中也表现出良好的适应性。令人振奋地是，包括S-萘普生、吲哚美辛、丙磺舒等在内的多种药物片段均能适用于该催化体系，并保持优异的立体选择性和反应活性，展示了该方法在复杂分子合成中的应用潜力。

图2.底物扩展（图片来源于Angew）

为进一步考察反应的有用性，作者对产物进行了衍生和生物活性测试（图3）。甲基化、脱保护基、还原和分子内环化等衍生反应均能够以较好的结果转化为目标产物。此外，产物3n，3o以及3r对人肝癌细胞具有一定的生物毒性，可能作为潜在的先导药物。

接下来，作者进行了一系列机理研究（图4）。首先，紫外-可见吸收光谱显示手性Lewis酸的加入显著促进了底物红移；且通过循环伏安法与荧光发射光谱实验发现底物1a的激发态还原电势（E⁰_red*= +1.24 V vs. Ag/AgCl in CH₃CN）明显升高，能够与底物2a（E⁰_ox = +1.14V vs. Ag/AgCl in CH₃CN）发生单电子转移；自由基捕获实验证明反应包含α-羰基碳自由基物种；利用¹H 和¹⁹ F NMR实验，确定了氮碘中间体的存在。此外，量子产率（F = 0.00337）以及核磁实验排除了链增长和EDA复合物的反应机理。基于此，提出了可能的反应机理（图5）。

图3. 产物衍生化及生物活性测试（图片来源于Angew.）

图4. 反应机理研究（图片来源于Angew.）

图5.机理循环（图片来源于Angew.）

综上所述，冯小明教授研究团队创新性地利用可见光/手性双氮氧-Sc配合物（冯催化剂）协同催化策略，成功实现了不对称氧化还原中性的aza-Reformatsky反应，以优异的对映选择性合成了一系列含偕二氟骨架的手性β-氨基酮类化合物。该方法不仅为手性分子的构建提供了新思路，其独特的催化模式更为还原偶联反应提供了重要参考。我们相信，这一研究成果将推动更加绿色、高效的新型催化方法的开发，为有机合成化学的发展注入新的活力。

曹伟地教授

主要从事不对称催化、光催化和有机硅化学方面的研究，发展了系列不对称催化新反应、新方法和新策略，为一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途径。目前以第一作者或通讯作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊发表SCI论文30余篇，其中应邀撰写综述或亮点评述7篇，多篇论文被选为封面论文、VIP论文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等杂志评述，授权中国发明专利2项。

详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

刘小华教授

主要从事不对称合成方法学及生理活性化合物的合成研究。目前研究工作集中在新型手性含氮类配体和催化剂的设计合成、不对称催化反应、生理活性化合物合成及催化机理研究。基于廉价易得的手性氨基酸原料，设计合成了一系列具有原创性与创新性的手性胍类催化剂，能够作为小分子或手性配体催化多类化学反应。

详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

冯小明教授

主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种具有原创性和特色的优势手性催化剂和配体，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要不对称反应。

详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

冯小明院士研究团队因科研工作和发展需要，诚聘博士后和研究助理数名，研究方向包括：