手性二茂铁P,P-配体的高效负载策略及其不对称催化活性增强

多相催化剂相较于均相催化剂，在贵金属催化剂的经济高效重复使用和产物分离过程简化方面具有显著优势。然而，配体负载往往导致催化活性降低，这主要归因于多相体系中传质速率受限以及手性中心灵活性下降。在液-气两相反应（如不对称氢化反应）中，传质限制常导致反应时间延长。纳米多孔结构多相催化剂因其优异的氢气吸附和扩散性能，被认为是此类反应的理想选择。此外，已有研究表明某些固体材料可有效促进反应物/产物分子的传质效率。

手性配体及其金属配合物的负载面临重大挑战，主要体现在金属浸出和配合物分解等问题，这些问题通常导致催化活性显著降低。目前已开发出多种手性金属配合物负载策略，其中配体与载体间的共价键合因高稳定性而备受关注。尽管手性二茂铁P,P-配体在不对称反应中应用广泛，但其复杂合成过程及膦配体易氧化特性为修饰和负载带来挑战。Toma等通过将经典手性二茂铁P,P-配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（DPPF）接枝至二氧化硅载体，成功实现负载（Scheme 1a）。该多相催化剂在烟酸乙酯不对称氢化反应中实现46%对映体过量值（e.e.）和100%转化率，研究揭示了连接链长度对催化性能的关键影响。然而，配体预修饰使多相催化剂合成过程繁琐耗时。Thomas等采用接枝策略开发了DPPF负载方法，并将其应用于乙烯酯不对称氢化反应（Scheme 1b）。尽管多相催化剂性能优于均相体系，但产物e.e.值仅为14%。最近，本课题组成功实现了一种手性二茂铁配体的负载，在多相条件下表现出优异催化活性，但该策略仍需对配体进行特定侧链预修饰（Scheme 1c）。

通过Friedel-Crafts反应制备的超交联聚合物（HCPs）因其固有特性（多孔性、高比表面积、低成本）及无需修饰即可负载小分子的优势，在多相催化中展现出应用潜力。然而，目前尚未见其应用于复杂手性配体/贵金属配合物负载的报道。本研究提出利用超交联策略负载手性二茂铁P,P-配体及其金属配合物（Scheme 1c），需解决两大关键挑战：i）Friedel-Crafts反应的苛刻条件可能导致不稳定配体分解；ii）反应位点不明确性可能影响手性催化剂活性保持。

本研究开发了一种基于Friedel-Crafts反应的一步负载策略，无需配体预修饰。该策略对两种代表性手性二茂铁P,P-配体（Taniaphos和Zhaophos）及其Cu(Ι)、Rh(Ι)和Ir(Ι)配合物均表现出良好适用性。所得多相催化剂在不对称烷基化（AA）反应中展现出与均相催化剂相当的活性，在不对称氢化反应中则表现出更优异的催化性能。催化剂循环使用和连续流动实验证实了其优异稳定性和工业化应用潜力。

本研究最初聚焦于Taniaphos配体的负载策略开发。作为一种典型的手性二茂铁P,P-配体，Taniaphos在多种不对称转化中表现出卓越的催化活性，可高效构建手性C-H、C-C、C-O、C-B、C-N和C-P键。然而，该配体苛刻的合成条件为其高效固载带来了显著挑战。通过系统筛选反应条件，我们最终实现了该手性二茂铁配体的一步法高效负载。所得负载型催化剂不仅展现出优异的催化活性，还表现出良好的底物普适性。

^[a]General catalyst immobilization condition: Taniaphos (0.022 mmol) and CuBr•SMe₂(0.02 mmol) were dissolved in 2 mL DCE and stirred for 0.5 h. Subsequently, the support (70 mg), FDA, and AlCl₃ were added in sequence at a specified temperature, and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Template reaction: 1 mol% catalyst was suspended in 1.5 mL DCM, then 2 equiv. CH₃MgBr (3 M in Et₂O) was added dropwise, followed by the addition of 0.5 mmol 1 in 1 mL of DCM over a period of 20 minutes using a syringe pump. ^[b]Determined by gas chromatography (GC) using a chiral column (Dex-CB). ^[c,d]Yield and r.r. were determined by ¹H NMR analysis. ^[e]4,4’-chloromethyl biphenyl as crosslinker instead of FDA. ^[f]The immobilized Taniaphos and CuBr•SMe₂ was employed in the template reaction.

为验证该负载策略的普适性，本研究进一步将其拓展至非均相不对称氢化反应体系。Zhaophos作为一类代表性手性二茂铁P,P-配体，在均相不对称氢化反应中具有广泛应用，但其实际应用受到两方面限制：(1)复杂的多步合成过程；(2)对贵金属催化剂的依赖性。此外，反应体系中痕量金属残留可能引发后续合成过程中的催化剂中毒现象。值得关注的是，本研究成功实现了Zhaophos及其Rh(Ι)/Ir(Ι)配合物在苯乙烯基聚合物载体上的高效负载（Scheme 2），所得多相催化剂不仅表现出优异的催化活性，同时展现出良好的稳定性。

底物拓展研究表明，所制备的多相催化剂5-Rh在喹喔啉酮类底物的不对称氢化反应中表现出卓越的催化性能，可获得99%的e.e.和99%的收率。值得注意的是，多相催化剂5-Ir对喹喔啉酮和苯并噁嗪酮两类底物均展现出优异的催化活性和广泛的底物适用性。与相应的均相催化体系相比，5-Ir的催化活性显著提高了两倍。我们推测这种活性提升可能源于负载催化剂独特的纳米多孔结构，该结构能够有效富集反应体系中的氢气分子，从而促进催化反应的进行。

为评估多相催化剂5-Rh和5-Ir的实际应用性能，本研究系统开展了催化剂循环使用和连续流动反应研究。循环实验结果显示（Figure 2a），5-Ir表现出卓越的稳定性，可重复使用5次以上而未见活性衰减；相比之下，5-Rh在第3次循环后出现轻微活性下降。特别值得关注的是，5-Ir仅需通过简单的过滤和THF洗涤即可实现高效回收，且无需额外的再活化处理。ICP-OES分析证实，经历5次循环后，5-Ir中Ir(Ι)的负载量仍保持为0.035 mmol/g，与初始值0.036 mmol/g基本一致，表明金属浸出可忽略不计。

进一步地，我们以0.025 M的底物8a为模型，对连续流动氢化反应条件进行了优化。令人瞩目的是，在最优条件下仅需4.7分钟即可获得96%产率和95% e.e.（Figure 2c），其效率与传统的24小时间歇反应相当。在优化的流动反应体系中，5-Ir展现出超长的使用寿命，可稳定运行100小时以上，累计转化数（TON）超过1875（Figure 2b）。更为突出的是，即使连续运行100小时后，该催化剂对底物8a仍保持98% e.e.和99%产率的优异性能，充分证明了其结构稳定性。流动反应后的ICP-OES测试显示Ir(I)负载量维持在0.033 mmol/g，进一步证实了该催化体系在流动条件下的金属稳定性。

为深入探究多相催化剂的高活性本质，本研究采用扫描电子显微镜（SEM）、能量色散光谱（EDS）元素映射和X射线光电子能谱（XPS）等表征手段对催化剂进行了系统分析。EDS元素分布分析显示（Figure 3a），新制备5-Ir催化剂中的P、Fe和Ir元素在载体上呈均匀分散状态，未观察到明显的金属聚集现象，这一特征通常与催化剂的高活性密切相关。类似的均匀分散特征同样存在于5-Rh催化剂以及经过5次循环使用或连续流动反应100小时后的5-Ir样品中。特别值得注意的是，EDS定量分析揭示新制备催化剂中氟元素的相对浓度高于磷元素，这一现象暗示在Friedel-Crafts偶联反应过程中可能仅有单个C-F键参与反应。SEM表征结果进一步证实了所开发多相催化剂具有优异的机械稳定性：无论是负载前后的催化剂颗粒，还是经历五次循环反应（Figure 3b）或连续流动反应100小时后的样品，其粒径分布均与原始商业载体保持高度一致。

通过XPS分析，我们深入研究了金属中心与Zhaophos配体之间的电子相互作用及氧化态稳定性。P 2p轨道谱图分析显示（Figure 3c），新制备5-Ir催化剂在129.3 eV处呈现单一特征峰，相较于游离Zhaophos配体的128.4 eV发生了0.9 eV的正向位移，这一现象明确证实了磷原子向Ir(I)中心提供了显著的电子供体作用。重要的是，经过5次循环使用或连续流动反应后的催化剂，其P 2p结合能变化不超过0.2 eV，与新鲜催化剂基本保持一致，这与其保持的高催化活性高度吻合。相比之下，5-Rh催化剂在5次循环后P 2p结合能从129.4 eV增至129.8 eV，我们推测这可能是由于磷原子发生了部分氧化，从而解释了该催化剂在循环实验中观察到的活性衰减现象。

进一步对N 1s能级的分析表明，Zhaophos配体与5-Ir催化剂中的氮原子结合能完全一致，证实了N原子未参与与Ir(I)的配位作用。Ir 4f轨道谱图显示（Figure 3d），无论是新制备还是循环使用后的5-Ir催化剂，其结合能均保持不变，确证了Ir(I)氧化态在整个催化过程中的稳定性。类似地，所有5-Rh样品的XPS分析结果均显示Rh(I)氧化态在反应过程中保持稳定，这一发现与催化剂的循环稳定性测试结果相互印证。

总的来说本研究通过一步Friedel-Crafts反应，成功将两种代表性手性二茂铁P,P-配体（Taniaphos和Zhaophos）及其金属配合物高效负载于市售苯乙烯基聚合物载体上。与传统的共价键合策略相比，该方法的创新性在于：1）无需对配体或载体进行预修饰；2）能完整保持配体的催化活性和立体选择性，为含芳基手性配体的高效负载提供了普适性解决方案。催化性能研究表明：1）多相Taniaphos/Cu(I)催化剂在不对称烷基化反应中表现出卓越性能，获得97% e.e.和94%产率；2）在喹喔啉酮不对称氢化反应中，5-Rh催化剂展现出与均相体系相当的催化活性（99% e.e.，99%产率），并可循环使用三次而活性基本不变；3）特别值得注意的是，5-Ir催化剂在苯并恶嗪酮不对称氢化反应中的活性达到均相催化剂的2倍以上。表征结果证实，所得催化剂具有优异的化学和物理稳定性。其中5-Ir催化剂可重复使用五次以上，在连续流动反应条件下稳定运行100小时，累计转化数(TON)超过1875。尤为突出的是，采用该多相催化体系获得的所有产物纯度均超过95%，完全无需柱色谱纯化即可直接使用。

游恒志教授，博士生导师，任职于哈尔滨工业大学(深圳)，医工学院；同时兼任哈尔滨工业大学 (深圳)绿色制药工程研究院常务副院长，深圳市先进功能材料与综合应用重点实验室副主任，入选哈工大 2018 年“青年拔尖人才计划”，同年入选深圳市国家级领军人才计划；2019 年入选深圳市南山区 A 类领航人才；2021 年入选深圳市南山区青联委员。博士毕业于英国牛津大学有机化学专业，师从 Prof. Stephen. P. Fletcher 教授，博士期间专注于手性不对称催化合成领域的研究，在不对称合成领域具有多年的研究经验和工作基础。

回国后,结合我国生物医药/制药行业的研发痛点和应用需求,探索研究更加绿色、高效安全、智能化、自动化的应用型合成与生产技术。研究特色是非均相催化剂、AI＋连续流动化学具体方向包括：(1)新型不对称非均相催化剂的设计、合成及其在微通道连续流技术中的应用研究；(2)基于高通量连续流反应系统平台，应用人工智能算法，在化学合成中的路线设计、反应预测、和参数自优化研究；(3)产业导向的药物中间体、功能分子等生产工艺研究。迄今为止，作为项目团队负责人主持和完成3项300万以上省部级重大项目；为联合承研单位团队负责人，合作攻关了5项1000万以上国家和省部级重大项目；主持其他国家自然科学基金、国家科技部、广东省自然科学基金、深圳市自然科学基金、相关生物医药、精细化工企业等科研项目20余项，项目合同总金额超过 8000 万元；相关成果在国际一流期刊，包括 Nature, J. Am. Chem. Soc., ACS Catalysis, Chem. Eng. J., Chem. Sci. 等发表共计 40余篇高水平SCI论文，申请或授权 70 余项国际/国家发明专利。已经多家头部医药和连续流设备公司，签署超过 1500 万元的联合实验室和企业技术合作项目。

黄均荣博士毕业于北京大学化学（化学基因组学）专业，从事天然产物全合成及分子荧光探针领域的研究。其后，他分别在中国科学院深圳先进技术研究院和深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心开展博士后研究工作，从事天然产物的改性及其作用机制等研究。自 2022 年 9 月起，黄均荣博士任职于哈尔滨工业大学（深圳），担任助理研究员，目前致力于非均相催化剂的开发与应用研究。2021 年入选深圳市高层次人才。科研项目上，主持了中国博士后科学基金项目、国家自然科学基金青年项目，以及深圳市科技重大专项各一项，参与发表了 20 余篇 SCI 论文，并申请了 10 余项国家发明专利。

朱宇翔副研究员，硕士生导师，任职于哈尔滨工业大学(深圳)，医工学院。本硕博就读于牛津大学，师从Timothy Donohoe教授。2020-2023年在利物浦大学从事博士后研究（合作导师：John Bower教授）。研究方向主要为金属催化的有机反应方法学、含氮含氧杂环的合成、烯烃的官能团化以及研究。相关成果在国际一流期刊，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catalysis, Chem. Sci. 等发表共计 8余篇高水平SCI论文。