紫杉烷类天然产物（Taxanes）自发现以来因其独特的生物活性而被广泛关注，代表性的抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel, 商品名Taxol®）是全球最成功的天然产物衍生药物之一。然而，传统的紫杉烷类天然产物主要集中于所谓的“经典结构”——即6/8/6三环骨架，而在结构多样性极高的非经典紫杉烷（如环紫杉烷cyclotaxanes）中，绝大多数成员由于天然来源稀缺、结构高度复杂，始终难以获得足量进行药理机制研究和药物开发。

特别是(3,11)-环紫杉烷类作为非经典紫杉烷中分布最广、已知天然产物数量最多的子类，其潜在的P-gp抑制作用（即多药耐药性逆转）引发了科学界的浓厚兴趣。1-hydroxytaxuspine C正是该类天然产物中的代表性分子，早在1999年即被从日本红豆杉（Taxus cuspidata）中首次分离，但限于天然产率极低（<0.01%），始终未能实现结构修饰、构效关系研究及后续药物开发。

本研究以廉价、可持续来源的天然中间体——10 deacetylbaccatin III (（10-DAB）为起点，设计了一条17步的高效半合成路线，最终实现1-hydroxytaxuspine C的克级制备（>1克产品在单批次反应中获得），在合成复杂度、结构完整性与放大能力上取得兼顾。该研究也首次实现了C1位羟基修饰的3,11-cyclotaxane分子的人工合成，这在此前尚属空白。在构建关键的C3-C11跨环键（transannular bond）过程中，研究团队创造性地采用紫外光引发的光化学环化反应，将前体烯酮结构在254 nm波长光照下发生立体选择性环化，直接构建出高度张力的3,11-cyclotaxane骨架。这一环化反应不仅高度区域选择性，而且在成功地制备了超过1克产物，充分展示了工艺的可扩展性与绿色化学特性。

此外，该路线避免使用过多的保护基策略，通过高选择性的功能团转化，实现C4(20)位烯丙基的引入、C2/C5/C9/C10多位酯基的精细调控，展现出极强的合成路线设计能力和合成技巧。

作为研究对象，1-hydroxytaxuspine C具有独特的生物活性特征——可显著提高长春新碱在多药耐药肿瘤细胞中的积累，而自身却几乎无细胞毒性，这为开发低毒高效的MDR逆转剂提供了理想模型。该研究首次建立其可靠合成通道，将有助于开展系统的构效关系（SAR）研究，进一步探索其结构修饰潜力及机制靶点，为抗肿瘤、P-gp抑制等方向的新药开发开辟路径。

目前，团队已正式加盟上海中医药大学并成立中药合成生物学研究中心，致力于开展“中药活性成分发现—化学合成—药理验证”全链条研究。团队旨在融合中医药科研优势与天然产物合成、药物化学等前沿方向，推动中药现代化研究。目前，团队正在招收博士研究生及研究助理，欢迎有志于相关领域的同仁加入，感兴趣者请与我们联系。详情查看：【招聘】上海中医药大学“活性小分子生物合成与中医药研究中心”博士研究生、博士后招生

联系方式：

Fabian Schneider ：fschneider@scripps.edu

潘璐：lu.pan@uni-konstanz.de

文献详情：

Gram-scale Access to (3,11)-Cyclotaxanes – Synthesis of 1-Hydroxytaxuspine C 

Philipp Schoch, Yulia Krivolapova, Fabian Schneider, Lu Pan, Tanja Gaich 

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

https://doi.org/10.1002/anie.202506245

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