双四氢异喹啉（bis-THIQ）类生物碱是一类具有复杂化学结构和显著抗肿瘤活性的天然产物。代表性分子包括cribrostatin 4、ecteinascidin-743、renieramycins和saframycins等（图1），其中，ecteinascidin-743已获批用于治疗晚期软组织肉瘤。而cribrostatin 4是该家族分子中唯一含有C3-C4双键，从而具有高氧化态碳骨架的独特分子。近日，兰州大学涂永强院士/张晓明教授团队基于双四氢异喹啉（bis-THIQ）类生物碱结构中的潜在对称性，通过发展新型螺环吡咯烷骨架衍生的双膦配体SPDP (spiropyrrolidine-derived diphosphine)，结合铑催化建立了系列2,5-二酮哌嗪衍生的烯酰胺化合物的高对映和非对映选择性双不对称氢化反应。在此基础上，发展单Pictet-Spengler环化、氧化Pictet-Spengler环化和醇β-位立体化学编辑反应实现了双四氢异喹啉生物碱(-)-cribrostatin 4的13步简洁不对称全合成，提升了该分子的合成效率。

图1. 代表性双四氢异喹啉（bis-THIQ）生物碱（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图2. Cribrostatin 4的全合成策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了有效构建关键环己二酰胺氮α-手性中心，作者发展了一种新型螺环吡咯烷衍生的双膦配体SPDP (spiropyrrolidine-derived diphosphine)，结合铑催化实现了环己二烯酰胺前体的双不对称氢化反应。随后，作者对底物普适性进行了考察（图3）。该催化氢化体系广泛适用于富电子芳基、杂芳环和烷基取代的对称和非对称烯酰胺底物，反应普遍具有良好的收率和优良的对映和非对映选择性。

图3. 环己二烯酰胺的双不对称氢化反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者从廉价的商业原料2,4,5-三甲氧基苯甲醛出发，通过甲基化和Perkin/Perkin反应可以有效制备氢化前体化合物4h（图4）。随后，作者以较低的催化剂负载量（0.2 mol%），克级规模实现底物4h的双不对称氢化反应得到氢化产物7h，并通过发展氢化产物7h的单缩醛化、单Pictet–Spengler环化能够以四步化学转化制备环化产物3。化合物3经Cbz保护、酰胺还原，在TFA/TFE和空气条件下，可以通过氧化Pictet–Spengler环化/脱保护/甲基化一锅反应转化为五环中间体2。该氧化Pictet–Spengler反应能够在构建氮杂[3.3.1]桥环的同时引入分子中C3-C4双键。随后，作者巧妙借助于借氢-还氢反应策略，在Ir催化条件下实现了醇β-位立体化学编辑，以较高的立体选择性（dr = 8.9:1）完成该位点差向异构化。该转化突破了传统的氧化、醛α-位异构化、还原的多步异构化策略，有望应用于更多天然产物分子全合成中。最后，经甲基保护基脱除、芳环氧化、酰基化、烯丙位C–H氧化、选择性还原，以13步化学转化高效、简洁的完成了(−)-cribrostatin 4的不对称全合成。

目前，团队基于该策略已完成抗肿瘤药物ecteinascidin-743的全合成，通过进一步路线放大和优化，有望发展具有应用价值的合成路线。

图4. (-)-cribrostatin 4的催化不对称全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

相关成果以“Concise Asymmetric Total Synthesis of (–)-Cribrostatin 4 via Development of a Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2,5-Diketopiperazine-Derived Enamides”为题发表于Journal of the American Chemical Society。兰州大学天然产物化学全国重点实验室博士研究生王星宇为论文第一作者，张晓明教授和涂永强院士为该论文共同通讯作者。

文献详情：

Concise Asymmetric Total Synthesis of (–)-Cribrostatin 4 via Development of a Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2,5-Diketopiperazine-Derived Enamides. 

Xing-Yu Wang, Ka Lu, Wen Jiang, Lei Zheng, Xiao-Ming Zhang,* Fu-Min Zhang, Hong Wang, and Yong-Qiang Tu*. 

J. Am. Chem. Soc., 2026, 

https://doi.org/10.1021/jacs.6c12963